Клиническое исследование JS105 в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с солидными опухолями

Критерии включения:

1. Понять и добровольно подписать форму информированного согласия;
2. 18≤ возраст ≤ 75 лет, мужчина или женщина;

3. Группы A и B, включая фазу повышения дозы (фаза Ib) и фазу расширения когорты (фаза II):

   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным рецидивирующим/метастатическим HR-положительным и HER2-негативным раком молочной железы;
   • HER2-отрицательный результат должен соответствовать одному из следующих условий: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ должен быть дополнительно подтвержден с помощью гибридизации in situ (ISH) для определения отрицательного результата HER2, а также могут быть выбраны различные блоки тканей для повторного тестирования;
   • ER-положительный и/или PR-положительный: ER-положительный требует >10% ядер опухолевых клеток во всем срезе для экспрессии ER;
   • Для женщин могут быть включены как женщины в постменопаузе, так и в пременопаузе/перименопаузе: постменопауза, определяемая как соответствие хотя бы одному из следующих критериев: 1) возраст ≥ 60 лет, 2) возраст < 60 лет, аменорея ≥ 12 месяцев и фолликулостимулирующая уровни гормона и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне при отсутствии химиотерапии, эндокринной терапии или терапии, подавляющей функцию яичников, 3) предшествующая двусторонняя овариэктомия. Пременопаузальный или перименопаузальный период (т. е. не соответствует критериям постменопаузы) и соответствует следующим критериям: Начало лечения по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата и непрерывное лечение агонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (например, гозерелин или лейпролид). на время исследуемого лечения
   • На стадии Ib у пациента наблюдается прогрессирование заболевания во время или после предшествующей эндокринной терапии или другой системной терапии без ограничения количества предшествующих линий терапии;
   • Для группы А фазы II пациенты соответствуют следующим критериям: прогрессирование или рецидив заболевания во время или после предшествующего лечения ИИ с ингибиторами CDK4/6 или без них, ≤2 линии системной терапии при распространенном раке молочной железы, ≤1 линия химиотерапии (неоадъювантная/ адъювантная химиотерапия не считается линией химиотерапии), и > после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии пациенты с рецидивом через 12 месяцев должны получить от 1 до 2 линий системной терапии для включения в список поздних стадий заболевания;
   • Для группы B стадии II пациенты, у которых наблюдаются: рецидив во время или ≤ 12 месяцев после завершения (нео)адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование заболевания после получения 1-й линии эндокринной терапии на поздней стадии, ≤ 1-й линии химиотерапии на поздней стадии рака молочной железы. разрешается;

4. Группа C, включая фазу повышения дозы (фаза Ib) и фазу расширения когорты (фаза II):

   • Пациентки с гистологически или цитологически подтвержденным рецидивирующим/метастатическим раком эндометрия и шейки матки;
   • Прогрессирование заболевания или непереносимость стандартной терапии после приема ≥1 линии системной терапии;

5. Группа D, включая фазу повышения дозы (фаза Ib) и фазу расширения когорты (фаза II):

   ■ Пациентки с гистологически или цитологически подтвержденным рецидивирующим/метастатическим тройным негативным раком молочной железы или пациентки с распространенными гинекологическими опухолями (включая пациенток с эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины, раком эндометрия и раком шейки матки);

   • Прогрессирование заболевания или непереносимость стандартной терапии после приема ≥1 линии системной терапии;
   • На стадии II, в случае рака яичников, должна быть платинорезистентная/рефрактерная к платине пациентка (определяемая как прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения платиносодержащей химиотерапии). Для групп A, B и D стадия Ib может быть включен независимо от того, мутирован ли PIK3CA или нет, а стадия II должна иметь мутации, активирующие PIK3CA, которые спонсором определены центральной лабораторией как мутации, активирующие PIK3CA. Результаты тестирования предпочтительного образца ткани используются в качестве основания для регистрации, а для пациентов, которые действительно не могут предоставить образец ткани, соответствующий требованиям, в качестве основания для регистрации допускается положительная мутация PIK3CA в тесте ctDNA.

6. Группа E, включая фазу повышения дозы (фаза Ib) и фазу расширения когорты (фаза II):

   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным рецидивирующим/метастатическим тройным негативным раком молочной железы или эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины.
   • Прогрессирование заболевания или непереносимость стандартной терапии после приема ≥1 линии системной терапии.
   • На стадии II в случае рака яичников должна быть платинорезистентная/платинорезистентная пациентка (определяемая как прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения платиносодержащей химиотерапии).

7. Группа F, включая фазу повышения дозы (фаза Ib) и фазу расширения когорты (фаза II):

   ■ Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным рецидивирующим/метастатическим HER2-положительным раком молочной железы;

   ■ Прогрессирование заболевания или непереносимость стандартной терапии после приема ≥1 линии анти-HER2-терапии;

8. Группа G: включая фазу повышения дозы (фаза Ib) и фазу расширения когорты (фаза II):

   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным тройным негативным раком молочной железы, т. е. HER2, ER, PR, все отрицательны;
   • Пациенты с впервые диагностированной стадией IV (8-е издание AJCC) или рецидивирующим/метастатическим тройным негативным раком молочной железы, которые не являются кандидатами на хирургическое лечение и не получали ранее системной терапии по поводу распространенного заболевания;

9. Согласитесь предоставить образцы опухолевой ткани и крови для тестирования на мутацию PIK3CA, необходимые для регистрации:

   ■Образцы опухолевой ткани: свежие или архивные неокрашенные срезы, предпочтительно образцы опухолей, собранные после недавнего прогрессирования или рецидива заболевания. Требуются неокрашенные срезы, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) (рекомендуется не менее 5 хирургических образцов и 10 образцов игольной биопсии). Пациентам, которые не могут предоставить образцы тканей или количество срезов недостаточно, необходимо сообщить спонсору, могут ли они быть включены в исследование;

   ■ Свежесобранный образец крови перед лечением объемом не менее 10 мл.

10. Все острая токсичность, вызванная предшествующей противоопухолевой терапией, хирургическим вмешательством, лучевой терапией и т. д., разрешилась до степени 0–1 (согласно версии 5.0 NCI CTCAE) или уровня, указанного в критериях включения/исключения. За исключением алопеции, пигментации или других проявлений токсичности, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента и не влияют на соблюдение режима лечения;
11. По крайней мере, одно измеримое поражение (только для фазы расширения когорты фазы II) или неизмеримое остеолитическое или смешанное поражение кости (только для пациентов с раком молочной железы), соответствующее требованиям RECIST v1.1;
12. Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологии (ECOG): 0 или 1;
13. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
14. Возможность глотать пероральные препараты (капсулы и таблетки), не разжевывая, не разламывая, не измельчая, не открывая и не изменяя иным образом лекарственную форму продукта;

15. Функции жизненно важных органов в соответствии с требованиями:

    а. Отсутствие переливания крови, продуктов крови или гемопоэтических факторов роста для коррекции количества клеток крови в течение 14 дней до исследования. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кокрофта/Голта: Клиренс креатинина (мл/мин) = (140-возраст) × Масса тела (кг). ) ×(0,85 [только для женщин]) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) c. Для пациентов с ГПН ≥ 100 мг/дл и/или HbA1c ≥ 5,7% (например, порог предиабета) в течение периода скрининга изменения образа жизни, такие как назначение диеты (например, дробное и частое питание, диета с низким содержанием углеводов, диета с высоким содержанием клетчатки). и т. д.) и физические упражнения рекомендуются в соответствии с рекомендациями ADA, а также рекомендуется консультация эндокринолога.

    д. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны сохранять стабильность дозы антикоагулянтных препаратов в течение как минимум 4 недель без коррекции дозы; е. Только рутинный анализ мочи показал наличие белка в моче ≥2+, и потребовалось дополнительное количественное определение белка в суточной моче.

16. В течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата женщины детородного возраста должны подтвердить, что сывороточный тест на ХГЧ отрицательный и не кормящий, а пациентки женского пола, а также пациенты мужского пола, партнером которых является женщина детородного возраста, должны использовать высокоэффективная контрацепция во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы JS105 или в течение периода контрацепции, указанного в инструкции к другим противоопухолевым препаратам, в зависимости от того, что наступит позже (определение WOCBP см. в разделе 10.3);

Критерий исключения:

1. Предыдущее лечение ингибиторами PI3K/AKT/mTOR, предшествующее лечение фулвестрантом и другими SERD (применимо к фазе II группы А и фазе II группы B);
2. Пациенты с известной гиперчувствительностью к JS105 и/или соответствующей группе компонентов комбинированного препарата;
3. Перед приемом первой дозы исследуемого препарата получали следующие курсы лечения:

1) Крупное хирургическое вмешательство или лучевая терапия в течение 4 недель или предполагаемое обширное хирургическое вмешательство (кроме биопсии опухоли) или лучевая терапия во время исследования; 2) Системная химиотерапия в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина; пероральный фторурацил может быть сокращен до 2 недель или 5 периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что дольше), таргетная терапия (маломолекулярные таргетные препараты могут быть сокращены до 2 недель) или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что больше), иммунотерапия или биологическая терапия; 3) Прием эндокринной терапии или фирменных препаратов китайской медицины с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель.

4) Другие клинически исследуемые препараты (без плацебо) в течение 4 недель; 5) Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель; 6) Получали медикаментозное лечение известным сильным ингибитором или индуктором изофермента CYP3A4 в течение 7 дней (см. Приложение 4 о сильном ингибиторе или индукторе изофермента CYP3A4); 7) Необходимость длительного применения или применения преднизолона в дозе ≥10 мг/день и эквивалентных доз системных кортикостероидов или иммунодепрессантов в течение 2 недель до приема первой дозы; 4. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов; 5. Другие злокачественные новообразования, кроме исследуемого заболевания, в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением злокачественных новообразований, от которых можно ожидать излечения после лечения (включая, помимо прочего, адекватно леченный рак щитовидной железы, карциному шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточный рак кожи, или протоковая карцинома молочной железы in situ, подвергнутая радикальному хирургическому лечению); 6. Пациенты с симптоматическими, нелеченными или продолжающимися метастазами в центральную нервную систему, требующие постоянного лечения (ранее получавшие лечение пациенты со стабильностью в течение как минимум 3 месяцев, не имеют прогрессирования заболевания, что определяется с помощью визуализации в течение 4 недель до первой дозы исследования, и все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, нет признаков новых или увеличения метастазов в головной мозг и прекращено использование лучевой терапии, хирургического вмешательства или стероидов по крайней мере за 4 недели до приема первой дозы исследуемого лечения; 7. Плевральный выпот, выпот в перикарде или асцитический выпот (один раз в месяц или чаще), который не контролируется или требует повторного дренирования. Могут быть включены пациенты, состояние которых должно оставаться стабильным в течение как минимум 1 недели перед включением в исследование после дренирования (стабильность определяется как отсутствие явного увеличения плеврального выпота без какого-либо вмешательства); 8. Сопутствующие и неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь:

1. Острый панкреатит в анамнезе, хронический панкреатит в анамнезе или наличие метастазов поджелудочной железы в течение одного года до скрининга;
2. Наличие сахарного диабета I типа или неконтролируемого диабета II типа в анамнезе;
3. Продолжающаяся активная инфекция, необъяснимая лихорадка > 38,5°C.
4. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего, инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, стенокардию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, документально подтвержденную застойную сердечную недостаточность в анамнезе (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или кардиомиопатия, неконтролируемая сердечная аритмия, активная желудочковая аритмия, требующая приема лекарств или связанный с ней анамнез, симптоматическая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия;
5. Интерстициальная пневмония, лекарственная пневмония в анамнезе, радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, или активный пневмонит с клиническими симптомами, а также другие заболевания легких средней и тяжелой степени, серьезно влияющие на функцию легких;
6. Наличие желудочно-кишечной недостаточности или желудочно-кишечного заболевания, которые могут повлиять на глотание (прием) или всасывание исследуемого препарата (например, язвенная болезнь, неконтролируемая рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки, активное воспалительное заболевание кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона) или язвенный колит) и т.д.); 9. Известный пациент с положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В или С, за исключением следующего:

1) В этом исследовании могут участвовать положительная реакция на ядро ​​антитела к вирусу гепатита В (HBcAb) и отрицательная реакция на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) в течение периода скрининга; 2) Могут быть включены пациенты, которые являются HBsAg-положительными и у которых ДНК HBV меньше нижнего предела обнаружения, и риск будет оцениваться исследователем. При необходимости анти-HBV-терапию следует получать на протяжении всего периода исследуемого лечения, чтобы избежать вирусная активация; 3) Пациенты с положительными антителами к ВГС могут быть включены в исследование только в том случае, если результат ПЦР-теста на РНК ВГС отрицательный; 10. Пациентки женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования; 11. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение протокола (например, психиатрическое заболевание в анамнезе или злоупотребление психоактивными веществами) или повлиять на подписание пациентом информированного согласия (например, употребление наркотиков и злоупотребление психоактивными веществами). или было бы неуместно участвовать в этом клиническом исследовании.