Uno studio clinico su JS105 in combinazione con altre terapie antitumorali in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;
2. 18≤ età ≤ 75 anni, maschio o femmina;

3. Bracci A e B, inclusa la fase di incremento della dose (Fase Ib) e la fase di espansione della coorte (Fase II):

   • Pazienti con carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo recidivante/metastatico confermato istologicamente o citologicamente;
   • HER2 negativo deve soddisfare uno dei seguenti: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ deve essere ulteriormente confermato mediante ibridazione in situ (ISH) per determinare HER2 negativo ed è inoltre possibile selezionare diversi blocchi di tessuto per ripetere il test;
   • ER-positivo e/o PR-positivo: ER-positivo richiede >10% dei nuclei delle cellule tumorali nell'intera sezione per esprimere ER;
   • Per le donne, è possibile arruolare sia persone in postmenopausa che premenopausa/perimenopausa: postmenopausa, definita come conforme ad almeno uno dei seguenti criteri: 1) età ≥ 60 anni, 2) età < 60 anni e amenorrea ≥ 12 mesi e follicolo-stimolante. livelli di ormone ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale in assenza di chemioterapia, terapia endocrina o terapia di soppressione della funzione ovarica, 3) precedente ovariectomia bilaterale. In premenopausa o perimenopausa (vale a dire, non soddisfa i criteri postmenopausali) e soddisfa i seguenti criteri: Iniziato almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e trattato continuativamente con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (ad es. goserelin o leuprolide) per la durata del trattamento in studio
   • Per lo stadio Ib, il paziente presenta una progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia endocrina o altra terapia sistemica, senza limite al numero di linee terapeutiche precedenti;
   • Per il Gruppo A Fase II, i pazienti soddisfano i seguenti criteri: progressione della malattia o recidiva durante o dopo un precedente trattamento con AI con o senza inibitori CDK4/6, ≤2 linee di terapia sistemica nel carcinoma mammario avanzato, ≤1 linea di chemioterapia (neoadiuvante/ chemioterapia adiuvante non viene conteggiata come linea di chemioterapia) e > dopo il completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante, i pazienti con recidiva a 12 mesi devono ricevere da 1 a 2 linee di terapia sistemica per poter essere arruolati nella malattia avanzata;
   • Per il Gruppo B stadio II, pazienti che soddisfano: recidiva durante o ≤ 12 mesi dopo il completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante o progressione della malattia dopo aver ricevuto la prima linea di terapia endocrina in stadio avanzato, ≤ prima linea di chemioterapia nello stadio avanzato del cancro al seno sono ammessi;

4. Braccio C, inclusa la fase di incremento della dose (Fase Ib) e la fase di espansione della coorte (Fase II):

   • Pazienti con cancro dell'endometrio e della cervice ricorrente/metastatico confermato istologicamente o citologicamente;
   • Progressione della malattia o intolleranza alla terapia standard dopo aver ricevuto ≥ 1 linea di terapia sistemica;

5. Gruppo D, inclusa la fase di incremento della dose (Fase Ib) e la fase di espansione della coorte (Fase II):

   ■ Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo ricorrente/metastatico confermato istologicamente o citologicamente o pazienti con tumori ginecologici avanzati (incluse pazienti con carcinoma epiteliale dell'ovaio, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, carcinoma dell'endometrio e carcinoma cervicale);

   • Progressione della malattia o intolleranza alla terapia standard dopo aver ricevuto ≥ 1 linea di terapia sistemica;
   • Per lo stadio II, in caso di cancro ovarico, deve essere una paziente resistente/refrattaria al platino (definita come progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia contenente platino) Per i gruppi A, B e D, stadio Ib può essere arruolato indipendentemente dal fatto che PIK3CA sia mutato o meno, e lo stadio II dovrebbe avere mutazioni attivanti PIK3CA, che il laboratorio centrale determina come mutazioni attivanti PIK3CA dallo sponsor. I risultati del test del campione di tessuto preferito vengono utilizzati come base per l'arruolamento e, per i pazienti che non sono realmente in grado di fornire un campione di tessuto che soddisfi i requisiti, è consentita come base per l'arruolamento una mutazione PIK3CA positiva del test ctDNA.

6. Braccio E, inclusa la fase di incremento della dose (Fase Ib) e la fase di espansione della coorte (Fase II):

   • Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo ricorrente/metastatico confermato istologicamente o citologicamente o carcinoma epiteliale dell'ovaio, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario
   • Progressione della malattia o intolleranza alla terapia standard dopo aver ricevuto ≥1 linea di terapia sistemica
   • Per lo stadio II, in caso di cancro ovarico, deve essere una paziente resistente/refrattaria al platino (definita come progressione della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia contenente platino)

7. Braccio F, inclusa la fase di incremento della dose (Fase Ib) e la fase di espansione della coorte (Fase II):

   ■ Pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo ricorrente/metastatico confermato istologicamente o citologicamente;

   ■ Progressione della malattia o intolleranza alla terapia standard dopo aver ricevuto ≥1 linea di terapia anti-HER2;

8. Gruppo G: inclusa la fase di incremento della dose (Fase Ib) e la fase di espansione della coorte (Fase II):

   • I pazienti con cancro al seno triplo negativo confermato istologicamente o citologicamente, cioè HER2, ER, PR sono tutti negativi;
   • Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo ricorrente/metastatico di stadio IV (AJCC 8a edizione) alla prima diagnosi che non sono candidati al trattamento chirurgico e non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata;

9. Accettare di fornire campioni di tessuto tumorale e sangue per i test di mutazione PIK3CA richiesti per l'arruolamento:

   ■Campioni di tessuto tumorale: sezioni fresche o d'archivio non colorate, preferibilmente da campioni tumorali raccolti dopo la progressione o la recidiva della malattia più recente. Sono necessarie sezioni non colorate fissate in formalina e incluse in paraffina (FFPE) (si consigliano almeno 5 campioni chirurgici e 10 campioni di biopsia con ago). Per i pazienti che non sono in grado di fornire campioni di tessuto o il numero di sezioni è insufficiente, è necessario comunicare con lo sponsor se possono essere arruolati;

   ■Campione di sangue pretrattamento appena raccolto di almeno 10 ml

10. Tutte le tossicità acute dovute a precedente terapia antineoplastica, intervento chirurgico o radioterapia, ecc., si sono risolte al Grado 0-1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0) o al livello specificato dai criteri di arruolamento/esclusione. Fatta eccezione per alopecia, pigmentazione o altre tossicità che, a giudizio dello sperimentatore, non rappresentano un rischio per la sicurezza del paziente e non influiscono sulla compliance al trattamento;
11. Almeno una lesione misurabile (solo per la fase di espansione della coorte di Fase II) o lesione osteolitica o mista non misurabile (solo per pazienti con cancro al seno) che soddisfi i requisiti di RECIST v1.1;
12. Punteggio performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology): 0 o 1;
13. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane;
14. Capacità di deglutire farmaci per via orale (capsule e compresse) senza masticare, rompere, frantumare, aprire o alterare in altro modo la forma di dosaggio del prodotto;

15. Funzioni degli organi vitali, in linea con i requisiti:

    UN. Nessuna trasfusione di sangue con emoderivati ​​o fattori di crescita ematopoietici per correggere la conta delle cellule del sangue nei 14 giorni precedenti l'esame. La clearance della creatinina è stata calcolata utilizzando la formula di Cockcroft/Gault: Clearance della creatinina (ml/min) = (140-età)× peso corporeo (kg ) ×(0,85 [solo femmine]) 72 × creatinina sierica (mg/dl) c. Per i pazienti con FPG ≥ 100 mg/dl e/o HbA1c ≥ 5,7% (ad esempio, soglia prediabete) durante il periodo di screening, cambiamenti dello stile di vita come prescrizioni dietetiche (ad esempio, pasti piccoli e frequenti, dieta a basso contenuto di carboidrati, dieta ricca di fibre , ecc.) e l'esercizio fisico sono raccomandati secondo le linee guida ADA e si consiglia la consultazione di un endocrinologo.

    D. I pazienti che ricevono una terapia anticoagulante (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono rimanere stabili alla dose di farmaci anticoagulanti per almeno 4 settimane senza aggiustamento della dose; e. Solo la routine delle urine ha mostrato proteine ​​urinarie ≥2+ ed è stata necessaria un'ulteriore quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore

16. Entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, le donne in età fertile devono confermare che il test sierico dell'HCG è negativo e non in allattamento e le pazienti di sesso femminile, così come i pazienti di sesso maschile il cui partner è una donna in età fertile, devono utilizzare contraccezione altamente efficace durante il trattamento in studio ed entro 30 giorni dopo l'ultima dose di JS105 o durante il periodo contraccettivo specificato nell'etichetta di altri farmaci antineoplastici, a seconda di quale evento si verifica successivamente (vedere paragrafo 10.3 per la definizione di WOCBP);

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitori PI3K/AKT/mTOR, precedente trattamento con fulvestrant e altri SERD (applicabile alla fase II del gruppo A e alla fase II del gruppo B);
2. Pazienti con ipersensibilità nota a JS105 e/o al gruppo corrispondente di componenti del farmaco combinato;
3. Ha ricevuto i seguenti trattamenti prima della prima dose del farmaco in studio:

1) Intervento chirurgico maggiore o radioterapia entro 4 settimane, o intervento chirurgico maggiore anticipato (ad eccezione della biopsia del tumore) o radioterapia durante lo studio; 2) Chemioterapia sistemica entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina; il fluorouracile orale può essere ridotto a 2 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo), terapia mirata (i farmaci mirati a piccole molecole possono essere ridotti a 2 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo), immunoterapia o terapia biologica; 3) Ricevere terapia endocrina o preparati di medicina cinese con indicazioni antitumorali entro 2 settimane.

4) Altri farmaci sperimentali clinici (senza placebo) entro 4 settimane; 5) Vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 4 settimane; 6) Ha ricevuto un trattamento farmacologico con un noto potente inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A4 entro 7 giorni (vedere Appendice 4 per un potente inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A4); 7) Necessità di un uso a lungo termine o dell'uso di ≥ 10 mg/giorno di prednisone e dosi equivalenti di corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose; 4. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido; 5. Altri tumori maligni diversi dalla malattia in studio entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione dei tumori maligni che si prevede guariscano dopo il trattamento (inclusi ma non limitati a cancro della tiroide adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, cancro della pelle a cellule basali o squamose, o carcinoma duttale in situ della mammella trattato con chirurgia radicale); 6. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche, non trattate o in corso che richiedono un trattamento continuo (pazienti precedentemente trattati che sono rimasti stabili per almeno 3 mesi, non hanno progressione della malattia come determinato dall'imaging entro 4 settimane prima della prima dose dello studio, e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali, non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e hanno smesso di usare radiazioni, interventi chirurgici o steroidi almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, possono essere arruolati); 7. Versamento pleurico, versamento pericardico o versamento di ascite (una volta al mese o più frequente) che non è controllato o richiede drenaggio ripetuto. Possono essere arruolati i pazienti che devono essere stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento dopo il drenaggio (stabile è definito come nessun chiaro aumento del versamento pleurico senza alcun intervento); 8. Malattie concomitanti concomitanti e incontrollabili, incluse ma non limitate a:

1. Storia di pancreatite acuta, storia di pancreatite cronica o presenza di metastasi pancreatiche entro un anno prima dello screening;
2. Presenza di diabete mellito di tipo I o storia di diabete di tipo II non controllato;
3. Infezione attiva in corso, febbre inspiegabile > 38,5°C
4. Grave malattia cardiovascolare, inclusa ma non limitata a storia di ictus o attacco ischemico transitorio, angina pectoris o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio, storia documentata di insufficienza cardiaca congestizia (Classe II-IV della New York Heart Association) ) o cardiomiopatia, aritmia cardiaca non controllata, aritmia ventricolare attiva che richiede farmaci o anamnesi correlata, malattia coronarica sintomatica o angina instabile;
5. Anamnesi di polmonite interstiziale, polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o polmonite attiva con sintomi clinici o altre malattie polmonari da moderate a gravi che compromettono gravemente la funzionalità polmonare;
6. Presenza di insufficienza gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può influenzare la deglutizione (assunzione) o l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattia ulcerosa, vomito incontrollato, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, storia di malattia infiammatoria intestinale attiva (come il morbo di Crohn o colite ulcerosa), ecc.); 9. Paziente noto positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o con epatite B o C attiva, ad eccezione di quanto segue:

1) Possono partecipare a questo studio gli anticorpi core dell'epatite B (HBcAb) positivi e gli antigeni di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativi durante il periodo di screening; 2) I pazienti che sono HBsAg positivi e il cui HBV DNA è inferiore al limite inferiore di rilevamento possono essere arruolati e il rischio sarà valutato dallo sperimentatore. Se necessario, la terapia anti-HBV deve essere ricevuta durante tutto il periodo di trattamento dello studio per evitare attivazione virale; 3) I pazienti con anticorpi anti-HCV positivi possono essere arruolati solo se il risultato del test HCV RNA PCR è negativo; 10. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio; 11. Qualsiasi altra malattia o condizione clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare la conformità al protocollo (come una storia di malattia psichiatrica o abuso di sostanze) o influenzare la firma del consenso informato da parte del paziente (come uso di farmaci e abuso di sostanze) , o sarebbe inappropriato partecipare a questo studio clinico.