A JS105 klinikai vizsgálata más daganatellenes terápiákkal kombinálva szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. megérteni és önkéntesen aláírni a beleegyező nyilatkozatot;
2. 18≤ életkor ≤ 75 év, férfi vagy nő;

3. A és B kar, beleértve a dózisnövelési fázist (Ib. fázis) és a kohorszbővítési fázist (II. fázis):

   • Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő/metasztatikus HR-pozitív és HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegek;
   • A HER2 negatívnak meg kell felelnie a következők egyikének: IHC 0, IHC 1+; Az IHC2+-t in situ hibridizációval (ISH) tovább kell igazolni a HER2 negatív meghatározásához, és különböző szöveti blokkok is kiválaszthatók az újbóli teszteléshez;
   • ER-pozitív és/vagy PR-pozitív: Az ER-pozitív a tumorsejtmagok >10%-át igényli a teljes metszetben az ER expresszálásához;
   • Nők esetében akár posztmenopauzális, akár premenopauzális/perimenopauzális besorolható: posztmenopauzális, amely megfelel a következő kritériumok legalább egyikének: 1) életkor ≥ 60 év, 2) életkor < 60 év, amenorrhoea ≥ 12 hónap, és tüszőstimuláló hormon- és ösztradiolszintek a menopauza utáni tartományban kemoterápia, endokrin terápia vagy petefészekfunkció-szuppressziós terápia hiányában, 3) korábbi kétoldali peteeltávolítás. Premenopauzális vagy perimenopauzális (azaz nem felel meg a posztmenopauzás kritériumoknak), és megfelel a következő kritériumoknak: A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 2 héttel elkezdték, és folyamatosan luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákkal (például goserelinnal vagy leuproliddal) kezelték. a vizsgálati kezelés időtartamára
   • Az Ib stádiumban a beteg betegsége előrehaladott a korábbi endokrin terápia vagy más szisztémás terápia alatt vagy után, a korábbi terápiás vonalak számának korlátozása nélkül;
   • Az A csoport II. fázisában a betegek a következő kritériumoknak felelnek meg: betegség progressziója vagy kiújulása az AI-val végzett korábbi kezelés alatt vagy után CDK4/6-gátlókkal vagy anélkül, ≤2 sor szisztémás terápia előrehaladott emlőrákban, ≤1 sor kemoterápia (neoadjuváns/ az adjuváns kemoterápia nem számít a kemoterápia sorának), és > a (neo)adjuváns endokrin terápia befejezése után a 12 hónapos korban kiújuló betegeknek 1-2 sor szisztémás terápiát kell kapniuk előrehaladott betegség esetén;
   • A B csoport II. stádiumában azok a betegek, akiknél előfordul: kiújulás a (neo)adjuváns endokrin terápia alatt vagy ≤ 12 hónappal azt követően, vagy a betegség progressziója az előrehaladott stádiumban lévő 1. vonalbeli endokrin terápia után, ≤ 1. vonalbeli kemoterápia az előrehaladott stádiumban megengedett;

4. C kar, beleértve a dózisemelési fázist (Ib. fázis) és a kohorszbővítési fázist (II. fázis):

   • Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő/metasztatikus endometrium- és méhnyakrákban szenvedő betegek;
   • A betegség progressziója vagy a standard terápia intoleranciája ≥1 sor szisztémás terápia után;

5. D csoport, beleértve a dóziseszkalációs fázist (Ib. fázis) és a kohorszbővítési fázist (II. fázis):

   ■ Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő/metasztatikus hármas negatív emlőrákban vagy előrehaladott nőgyógyászati ​​daganatban szenvedő betegek (beleértve a petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákos betegeket, méhnyálkahártyarákot és méhnyakrákot);

   • A betegség progressziója vagy a standard terápia intoleranciája ≥1 sor szisztémás terápia után;
   • A II. stádiumban, petefészekrák esetén platina-rezisztens/platinarefrakter betegnek kell lennie (a betegség progressziója a platinatartalmú kemoterápia alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül) Az A, B és D csoportok esetében a stádium Az Ib besorolható attól függetlenül, hogy a PIK3CA mutált-e vagy sem, és a II. stádiumnak PIK3CA-t aktiváló mutációkkal kell rendelkeznie, amelyeket a központi laboratórium PIK3CA-t aktiváló mutációként határoz meg a szponzor által. Az előnyben részesített szövetminta vizsgálati eredményei szolgálnak a beiratkozás alapjául, és azoknál a betegeknél, akik valóban nem tudnak a követelményeknek megfelelő szövetmintát adni, a ctDNS teszt pozitív PIK3CA mutációja a beiratkozás alapja.

6. E kar, beleértve a dózisemelési fázist (Ib. fázis) és a kohorszbővítési fázist (II. fázis):

   • Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő/metasztatikus hármas negatív emlőrákban vagy epiteliális petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarákban szenvedő betegek
   • Betegség progressziója vagy a standard terápia intoleranciája ≥1 sor szisztémás terápia után
   • A II. stádiumban, petefészekrák esetén, platina-rezisztens/platinarefrakter betegnek kell lennie (a betegség progressziója a platinatartalmú kemoterápia alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül)

7. F kar, beleértve a dózisemelési fázist (Ib. fázis) és a kohorszbővítési fázist (II. fázis):

   ■ Szövettani vagy citológiailag igazolt visszatérő/metasztatikus HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegek;

   ■ A betegség progressziója vagy a standard terápia intoleranciája ≥1 sor anti-HER2 terápia után;

8. G csoport: beleértve a dózisemelési fázist (Ib. fázis) és a kohorszbővítési fázist (II. fázis):

   • A szövettanilag vagy citológiailag igazolt hármas negatív emlőrákban, azaz HER2-ben, ER-ben, PR-ben szenvedő betegek mind negatívak;
   • Azok a betegek, akiknél először diagnosztizáltak IV. stádiumot (AJCC 8. kiadás) vagy visszatérő/metasztatikus hármas negatív emlőrákot, akik nem jelöltek sebészeti kezelésre, és nem részesültek előzetes szisztémás kezelésben az előrehaladott betegség miatt;

9. Fogadja el, hogy a beiratkozáshoz szükséges daganatszövet- és vérmintákat biztosít a PIK3CA mutációteszthez:

   ■Tumorszövetminták: friss vagy archív, festetlen metszetek, lehetőleg a betegség legutóbbi progressziója vagy kiújulása után gyűjtött tumormintákból. Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) festetlen metszetekre van szükség (legalább 5 műtéti minta és 10 tűbiopsziás minta javasolt). Azon betegek esetében, akik nem tudnak szövetmintát adni, vagy a metszetek száma nem elegendő, közölni kell a szponzorral, hogy beírathatók-e;

   ■Frissen vett legalább 10 ml-es, kezelés előtti vérminta

10. Minden korábbi daganatellenes terápia, műtét vagy sugárterápia stb. miatti akut toxicitás 0-1 fokozatra (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy a felvételi/kizárási kritériumok által meghatározott szintre oldódott. Kivéve az alopeciát, pigmentációt vagy egyéb toxicitást, amely a vizsgáló véleménye szerint nem jelent biztonsági kockázatot a betegre, és nem befolyásolja a kezelési hajlandóságot;
11. Legalább egy mérhető elváltozás (csak a II. fázisú kohorsz expanziós fázishoz) vagy nem mérhető oszteolitikus vagy vegyes csontlézió (csak emlőrákos betegeknél), amely megfelel a RECIST v1.1 követelményeinek;
12. Keleti Kooperatív Onkológia (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma: 0 vagy 1;
13. Várható túlélés ≥ 12 hét;
14. Az orális gyógyszerek (kapszulák és tabletták) lenyelésének képessége a termék adagolási formájának rágása, törése, összetörése, felnyitása vagy más módon történő megváltoztatása nélkül;

15. A létfontosságú szervek funkciói a követelményeknek megfelelően:

    a. A vizsgálat előtt 14 napon belül nem használtak vérátömlesztésű vérkészítményeket vagy hematopoietikus növekedési faktorokat a vérsejtszám korrigálására. A kreatinin-clearance a Cockcroft/Gault képlet alapján került kiszámításra: Kreatinin-clearance (ml/perc) = (140 éves kor) × Testtömeg (kg) ) × (0,85 [csak nőknél]) 72 × szérum kreatinin (mg/dl) c. Azoknál a betegeknél, akiknél az FPG ≥ 100 mg/dl és/vagy a HbA1c ≥ 5,7% (pl. a cukorbetegség előtti küszöb) a szűrési időszakban, életmódbeli változtatások, például étrendi előírás (pl. kis és gyakori étkezés, szénhidrátszegény étrend, rostban gazdag étrend) , stb.) és az ADA irányelvei szerint testmozgás javasolt, valamint endokrinológus konzultáció javasolt.

    d. Az antikoaguláns terápiában (például kis molekulatömegű heparin vagy warfarin) részesülő betegeknél legalább 4 hétig stabilnak kell lenniük az antikoaguláns gyógyszerek adagjában, dózismódosítás nélkül; e. Csak a vizelet rutinja mutatott vizeletfehérje ≥2+-t, és további 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározására volt szükség

16. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül a fogamzóképes nőknek meg kell erősíteniük, hogy a szérum HCG-teszt negatív és nem szoptató, és a nőbetegeknek, valamint azoknak a férfi betegeknek, akiknek partnere fogamzóképes korú nő, rendkívül hatékony fogamzásgátlás a vizsgálati kezelés során és a JS105 utolsó adagját követő 30 napon belül, vagy az egyéb daganatellenes gyógyszerek címkéjén meghatározott fogamzásgátló időszak alatt, attól függően, hogy melyik következik be később (a WOCBP meghatározását lásd a 10.3 pontban);

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés PI3K/AKT/mTOR gátlókkal, előzetes kezelés fulvesztranttal és egyéb SERD-kkel (az A csoport II. fázisára és a B csoport II. fázisára vonatkozik);
2. JS105-tel és/vagy a kombinációs gyógyszerkomponensek megfelelő csoportjával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek;
3. A következő kezeléseket kapta a vizsgált gyógyszer első adagja előtt:

1) Nagy műtét vagy sugárterápia 4 héten belül, vagy várható jelentős műtét (kivéve tumorbiopszia) vagy sugárterápia a vizsgálat során; 2) Szisztémás kemoterápia 4 héten belül (6 hét nitrozourea vagy mitomicin esetén; orális fluorouracil lerövidíthető 2 hétre vagy 5 gyógyszer felezési ideje, amelyik hosszabb), célzott terápia (kis molekulájú célzott gyógyszerek 2 hétre rövidíthetők vagy a gyógyszer 5 felezési ideje, amelyik hosszabb), immunterápia vagy biológiai terápia; 3) Endokrin terápia vagy szabadalmaztatott kínai gyógyszerkészítmények daganatellenes javallatban való részesülése 2 héten belül.

4) Egyéb klinikai vizsgálati gyógyszerek (placebo nélkül) 4 héten belül; 5) 4 héten belül élő attenuált vakcinával történő vakcinázás; 6) 7 napon belül gyógyszeres kezelésben részesült a CYP3A4 izoenzim ismert erős inhibitorával vagy induktorával (a CYP3A4 izoenzim erős gátlójával vagy induktorával kapcsolatban lásd a 4. mellékletet); 7) ≥10 mg/nap prednizon és ezzel egyenértékű dózisú szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek hosszú távú alkalmazása vagy alkalmazása az első adag beadását megelőző 2 héten belül; 4. Korábbi allogén csontvelő- vagy szilárd szervtranszplantáció; 5. A vizsgálati betegségtől eltérő egyéb rosszindulatú daganatok az első adag beadását megelőző 5 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyek a kezelést követően várhatóan gyógyulnak (ideértve, de nem kizárólagosan a megfelelően kezelt pajzsmirigyrákot, méhnyakrák in situ, bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, vagy radikális műtéttel kezelt emlő in situ ductalis karcinóma); 6. Tüneti, kezeletlen vagy folyamatban lévő központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező, folyamatos kezelést igénylő betegek (korábban kezelt betegek, akik legalább 3 hónapig stabilak voltak, a vizsgálat első adagja előtti 4 héten belül képalkotó vizsgálattal megállapítottak szerint a betegség progresszióját nem észlelték, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre, nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 héttel abbahagyták a sugárkezelést, a műtétet vagy a szteroidok használatát; 7. Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites folyadékgyülem (havonta egyszer vagy gyakrabban), amely kontrollálatlan vagy ismételt vízelvezetést igényel. Azok a betegek bevonhatók, akiknek a drenázs után legalább 1 hétig stabilnak kell lenniük a felvétel előtt (a stabilitást úgy definiálják, hogy a pleurális folyadékgyülem beavatkozás nélkül nem emelkedik egyértelműen); 8. Egyidejű és kontrollálhatatlan kísérő betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

1. Akut hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás vagy hasnyálmirigy-áttétek jelenléte a szűrés előtt egy éven belül;
2. I-es típusú diabetes mellitus jelenléte vagy a kórelőzményben kontrollálatlan II-es típusú cukorbetegség;
3. Folyamatos aktív fertőzés, megmagyarázhatatlan láz > 38,5°C
4. Súlyos szív- és érrendszeri betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, az anamnézisben szereplő stroke vagy tranziens ischaemiás roham, angina pectoris vagy szívizominfarktus a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül, dokumentált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II-IV. osztály) ) vagy cardiomyopathia, kontrollálatlan szívritmuszavar, gyógyszeres kezelést igénylő aktív kamrai aritmia vagy kapcsolódó kórtörténet, tünetekkel járó szívkoszorúér-betegség vagy instabil angina;
5. Interstitialis tüdőgyulladás, gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás vagy klinikai tünetekkel járó aktív tüdőgyulladás, vagy egyéb, a tüdőfunkciót súlyosan befolyásoló, közepesen súlyos vagy súlyos tüdőbetegség;
6. Gyomor-bélrendszeri elégtelenség vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer lenyelését (bevételét) vagy felszívódását (pl. fekélyes betegség, kontrollálatlan hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció, aktív gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség) a kórtörténetben vagy colitis ulcerosa) stb.); 9. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív beteg vagy aktív hepatitis B vagy C, kivéve a következőket:

1) Ebben a vizsgálatban részt vehetnek a szűrési időszakban a hepatitis B core antitest (HBcAb) pozitív és a hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) negatívak; 2) HBsAg-pozitív és HBV DNS-értéke alacsonyabb, mint a kimutathatóság alsó határa, beíratható, és a kockázatot a vizsgáló felméri, szükség esetén a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt anti-HBV terápiát kell kapni, hogy elkerüljék. vírus aktiválása; 3) Pozitív HCV antitesttel rendelkező betegek csak akkor vehetők fel, ha a HCV RNS PCR teszt eredménye negatív; 10. Női betegek, akik a vizsgálat alatt terhesek, szoptatnak vagy teherbe kívánnak esni; 11. Bármely egyéb klinikailag jelentős betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a protokollnak való megfelelést (például pszichiátriai betegség vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében), vagy befolyásolhatja a beteg beleegyező nyilatkozatának aláírását (például kábítószer-használat és szerhasználat) , vagy nem lenne megfelelő ebben a klinikai vizsgálatban való részvételre.