Une étude clinique du JS105 en association avec d'autres thérapies antitumorales chez des patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
2. 18≤ âge ≤ 75 ans, homme ou femme ;

3. Bras A et B, y compris la phase d'augmentation de la dose (phase Ib) et la phase d'expansion de la cohorte (phase II) :

   • Patientes atteintes d'un cancer du sein récurrent/métastatique HR-positif et HER2-négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement ;
   • HER2 négatif doit répondre à l'un des critères suivants : IHC 0, IHC 1+ ; IHC2+ doit être confirmé par hybridation in situ (ISH) pour déterminer HER2 négatif, et différents blocs de tissus peuvent également être sélectionnés pour un nouveau test ;
   • ER-positif et/ou PR-positif : ER-positif nécessite >10 % des noyaux des cellules tumorales dans toute la section pour exprimer ER ;
   • Pour les femmes, les femmes ménopausées ou préménopausées/périménopausées peuvent être inscrites : postménopausique, définie comme répondant à au moins un des critères suivants : 1) âge ≥ 60 ans, 2) âge < 60 ans et aménorrhée ≥ 12 mois et stimulation folliculaire taux d'hormones et d'estradiol dans la plage postménopausique en l'absence de chimiothérapie, de thérapie endocrinienne ou de traitement de suppression de la fonction ovarienne, 3) ovariectomie bilatérale préalable. Préménopausique ou périménopausique (c'est-à-dire ne répondant pas aux critères postménopausiques) et répondant aux critères suivants : Commencé au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude et traité en continu avec des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (par exemple, goséréline ou leuprolide). pendant la durée du traitement à l’étude
   • Pour le stade Ib, le patient présente une progression de la maladie pendant ou après un traitement endocrinien antérieur ou un autre traitement systémique, sans limite quant au nombre de lignes de traitement antérieures ;
   • Pour le groupe A de phase II, les patientes répondent aux critères suivants : progression ou récidive de la maladie pendant ou après un traitement antérieur par IA avec ou sans inhibiteurs de CDK4/6, ≤ 2 lignes de traitement systémique dans le cancer du sein avancé, ≤ 1 ligne de chimiothérapie (néoadjuvante/ la chimiothérapie adjuvante n'est pas comptée comme une ligne de chimiothérapie) et > après la fin du traitement endocrinien (néo)adjuvant, les patients présentant une récidive à 12 mois doivent recevoir 1 à 2 lignes de traitement systémique pour que la maladie avancée soit inscrite ;
   • Pour le groupe B de stade II, les patientes qui présentent : une récidive pendant ou ≤ 12 mois après la fin du traitement endocrinien (néo)adjuvant ou une progression de la maladie après avoir reçu un traitement endocrinien de 1ère intention à un stade avancé, une chimiothérapie ≤ de 1ère intention au stade avancé du cancer du sein. sont autorisés;

4. Bras C, y compris la phase d'augmentation de la dose (phase Ib) et la phase d'expansion de la cohorte (phase II) :

   • Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et du col de l'utérus récurrent/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ;
   • Progression de la maladie ou intolérance au traitement standard après avoir reçu ≥ 1 ligne de traitement systémique ;

5. Groupe D, y compris la phase d'augmentation de la dose (phase Ib) et la phase d'expansion de la cohorte (phase II) :

   ■ Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif récurrent/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ou patientes atteintes de tumeurs gynécologiques avancées (y compris les patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, d'un cancer de l'endomètre et d'un cancer du col de l'utérus) ;

   • Progression de la maladie ou intolérance au traitement standard après avoir reçu ≥ 1 ligne de traitement systémique ;
   • Pour le stade II, dans le cas d'un cancer de l'ovaire, doit être une patiente résistante au platine/réfractaire au platine (définie comme la progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie contenant du platine). Pour les groupes A, B et D, stade Ib peut être inscrit indépendamment du fait que PIK3CA soit muté ou non, et le stade II doit avoir des mutations activatrices de PIK3CA, qui sont déterminées par le laboratoire central comme étant des mutations activatrices de PIK3CA par le promoteur. Les résultats des tests de l'échantillon de tissu préféré sont utilisés comme base pour l'inscription, et pour les patients qui sont vraiment incapables de fournir un échantillon de tissu répondant aux exigences, une mutation PIK3CA positive du test ADNct est autorisée comme base d'inscription.

6. Bras E, y compris la phase d'augmentation de la dose (phase Ib) et la phase d'expansion de la cohorte (phase II) :

   • Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif récurrent/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ou d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif
   • Progression de la maladie ou intolérance au traitement standard après avoir reçu ≥ 1 ligne de traitement systémique
   • Pour le stade II, dans le cas d'un cancer de l'ovaire, doit être une patiente résistante au platine/réfractaire au platine (définie comme la progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie contenant du platine)

7. Bras F, y compris la phase d'augmentation de la dose (phase Ib) et la phase d'expansion de la cohorte (phase II) :

   ■ Patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif récurrent/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ;

   ■ Progression de la maladie ou intolérance au traitement standard après avoir reçu ≥ 1 ligne de traitement anti-HER2 ;

8. Groupe G : comprenant la phase d'augmentation de la dose (phase Ib) et la phase d'expansion de la cohorte (phase II) :

   • Les patientes présentant un cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement, c'est-à-dire HER2, ER, PR, sont toutes négatives ;
   • Patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif de stade IV diagnostiqué pour la première fois (AJCC 8e édition) ou récurrent/métastatique qui ne sont pas candidates à un traitement chirurgical et n'ont pas reçu de traitement systémique préalable pour une maladie avancée ;

9. Acceptez de fournir des échantillons de tissus tumoraux et de sang pour les tests de mutation PIK3CA requis pour l'inscription :

   ■Échantillons de tissus tumoraux : coupes fraîches ou archivées non colorées, de préférence à partir d'échantillons de tumeur collectés après la progression ou la récidive la plus récente de la maladie. Des coupes non colorées fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) (au moins 5 échantillons chirurgicaux et 10 échantillons de biopsie à l'aiguille sont recommandés) sont nécessaires. Pour les patients qui ne sont pas en mesure de fournir des échantillons de tissus ou que le nombre de coupes est insuffisant, il est nécessaire de communiquer avec le promoteur s'ils peuvent être inscrits ;

   ■Échantillon de sang fraîchement prélevé avant traitement d'au moins 10 ml

10. Toutes les toxicités aiguës dues à un traitement antinéoplasique, une intervention chirurgicale ou une radiothérapie antérieure, etc., résolues au grade 0-1 (selon NCI CTCAE version 5.0) ou au niveau spécifié par les critères d'inscription/exclusion. À l'exception de l'alopécie, de la pigmentation ou d'autres toxicités qui, de l'avis de l'investigateur, ne présentent pas de risque pour la sécurité du patient et n'affectent pas l'observance du traitement ;
11. Au moins une lésion mesurable (uniquement pour la phase d'expansion de la cohorte de phase II) ou une lésion osseuse ostéolytique ou mixte non mesurable (pour les patientes atteintes d'un cancer du sein uniquement) qui répond aux exigences du RECIST v1.1 ;
12. Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology (ECOG) : 0 ou 1 ;
13. Survie attendue ≥ 12 semaines ;
14. Capacité à avaler des médicaments oraux (gélules et comprimés) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement modifier la forme posologique du produit ;

15. Fonctions des organes vitaux, en adéquation avec les exigences :

    un. Aucun produit sanguin de transfusion sanguine ou facteur de croissance hématopoïétique pour corriger le nombre de cellules sanguines dans les 14 jours précédant l'examen. La clairance de la créatinine a été calculée à l'aide de la formule de Cockcroft/Gault : Clairance de la créatinine (mL/min) = (140-âge) × poids corporel (kg ) × (0,85 [femelles uniquement]) 72 × créatinine sérique (mg/dl) c. Pour les patients avec un taux de glycémie à jeun ≥ 100 mg/dL et/ou un taux d'HbA1c ≥ 5,7 % (par exemple, seuil de prédiabète) pendant la période de dépistage, des modifications du mode de vie telles que la prescription d'un régime alimentaire (par exemple, des repas légers et fréquents, un régime pauvre en glucides, un régime riche en fibres) , etc.) et l'exercice sont recommandés selon les directives de l'ADA, et la consultation d'un endocrinologue est recommandée.

    d. Les patients recevant un traitement anticoagulant (tel que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent être stables à la dose de médicaments anticoagulants pendant au moins 4 semaines sans ajustement posologique ; e. Seule la routine urinaire a montré des protéines urinaires ≥2+, et une quantification supplémentaire des protéines urinaires sur 24 heures a été nécessaire.

16. Dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent confirmer que le test sérique HCG est négatif et sans lactation, et les patientes, ainsi que les patients de sexe masculin dont le partenaire est une femme en âge de procréer, doivent utiliser contraception hautement efficace pendant le traitement à l'étude et dans les 30 jours suivant la dernière dose de JS105 ou pendant la période contraceptive spécifiée sur l'étiquette des autres médicaments antinéoplasiques, selon la dernière éventualité (voir section 10.3 pour la définition du WOCBP) ;

Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable par des inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, traitement préalable par fulvestrant et autres SERD (applicable à la phase II du groupe A et à la phase II du groupe B) ;
2. Patients présentant une hypersensibilité connue au JS105 et/ou au groupe correspondant de composants médicamenteux combinés ;
3. A reçu les traitements suivants avant la première dose du médicament à l’étude :

1) Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 4 semaines, ou chirurgie majeure prévue (sauf biopsie tumorale) ou radiothérapie pendant l'étude ; 2) Chimiothérapie systémique dans les 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine ; le fluorouracile oral peut être raccourci à 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la durée la plus longue), thérapie ciblée (les médicaments ciblés à petites molécules peuvent être raccourcis à 2 semaines). ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue), immunothérapie ou thérapie biologique ; 3) Recevoir une thérapie endocrinienne ou des préparations exclusives de médecine chinoise avec des indications antitumorales dans les 2 semaines.

4) Autres médicaments expérimentaux cliniques (sans placebo) dans les 4 semaines ; 5) Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines ; 6) A reçu un traitement médicamenteux avec un inhibiteur ou un inducteur puissant connu de l'isoenzyme CYP3A4 dans les 7 jours (voir l'annexe 4 pour un inhibiteur ou un inducteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4) ; 7) Nécessité d'une utilisation à long terme ou d'une utilisation de ≥ 10 mg/jour de prednisone et de doses équivalentes de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose ; 4. Transplantation allogénique de moelle osseuse ou transplantation d'organe solide antérieure ; 5. Autres tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception des tumeurs malignes dont on peut s'attendre à guérir après le traitement (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de la thyroïde correctement traité, le carcinome cervical in situ, le cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, ou carcinome canalaire in situ du sein traité par chirurgie radicale) ; 6.Patients présentant des métastases symptomatiques, non traitées ou en cours au système nerveux central nécessitant un traitement continu (patients précédemment traités qui sont stables depuis au moins 3 mois, n'ont pas de progression de la maladie déterminée par imagerie dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude, et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale, ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et ont arrêté d'utiliser la radiothérapie, la chirurgie ou les stéroïdes au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, peuvent être inscrits ); 7. Épanchement pleural, épanchement péricardique ou épanchement ascitique (une fois par mois ou plus fréquemment) incontrôlé ou nécessitant un drainage répété. Les patients qui doivent être stables pendant au moins 1 semaine avant le recrutement après drainage peuvent être inscrits (stable est défini comme aucune augmentation nette de l'épanchement pleural sans aucune intervention) ; 8. Maladies concomitantes et incontrôlables, y compris, mais sans s'y limiter :

1. Antécédents de pancréatite aiguë, antécédents de pancréatite chronique ou présence de métastases pancréatiques dans l'année précédant le dépistage ;
2. Présence de diabète sucré de type I ou antécédents de diabète de type II non contrôlé ;
3. Infection active en cours, fièvre inexpliquée > 38,5°C
4. Maladie cardiovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire, d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, des antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive (classe II-IV de la New York Heart Association). ) ou une cardiomyopathie, une arythmie cardiaque incontrôlée, une arythmie ventriculaire active nécessitant un traitement médicamenteux ou des antécédents associés, une maladie coronarienne symptomatique ou un angor instable ;
5. Antécédents de pneumonie interstitielle, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de pneumopathie active avec symptômes cliniques, ou d'autres maladies pulmonaires modérées à sévères qui affectent sérieusement la fonction pulmonaire ;
6. Présence d'une insuffisance gastro-intestinale ou d'une maladie gastro-intestinale pouvant affecter la déglutition (la prise) ou l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, vomissements incontrôlés, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle, antécédents de maladie inflammatoire active de l'intestin (telle que la maladie de Crohn). ou colite ulcéreuse), etc.) ; 9. Patient connu séropositif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C active, à l'exception des éléments suivants :

1) L'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) positif et l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) négatif pendant la période de dépistage peuvent participer à cette étude ; 2) Les patients qui sont positifs pour l'AgHBs et dont l'ADN du VHB est inférieur à la limite inférieure de détection peuvent être recrutés, et le risque sera évalué par l'investigateur. Si nécessaire, un traitement anti-VHB doit être reçu tout au long de la période de traitement de l'étude pour éviter activation virale ; 3) Les patients présentant des anticorps anti-VHC positifs ne peuvent être inscrits que si le résultat du test PCR ARN VHC est négatif ; dix. Patientes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude ; 11. Toute autre maladie ou condition cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter le respect du protocole (comme des antécédents de maladie psychiatrique ou de toxicomanie), ou affecter la signature du consentement éclairé par le patient (comme la consommation de drogues et l'abus de substances) , ou il serait inapproprié de participer à cette étude clinique.