Um estudo clínico de JS105 em combinação com outras terapias antitumorais em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Compreender e assinar voluntariamente o termo de consentimento informado;
2. 18≤ idade ≤ 75 anos, homem ou mulher;

3. Braços A e B, incluindo a Fase de Escalonamento de Dose (Fase Ib) e Fase de Expansão da Coorte (Fase II):

   • Pacientes com câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo confirmado histologicamente ou citologicamente;
   • HER2 negativo deve atender a um dos seguintes: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ deve ser confirmado por hibridização in situ (ISH) para determinar HER2 negativo, e diferentes blocos de tecido também podem ser selecionados para novo teste;
   • ER positivo e/ou PR positivo: ER positivo requer> 10% dos núcleos de células tumorais em toda a seção para expressar ER;
   • Para mulheres, pode-se inscrever pós-menopausa ou pré-menopausa/perimenopausa: pós-menopausa, definida como atender a pelo menos um dos seguintes critérios: 1) idade ≥ 60 anos, 2) idade < 60 anos e amenorreia ≥ 12 meses e folículo-estimulante níveis hormonais e de estradiol na faixa pós-menopausa na ausência de quimioterapia, terapia endócrina ou terapia de supressão da função ovariana, 3) ooforectomia bilateral prévia. Pré-menopausa ou perimenopausa (ou seja, não atende aos critérios de pós-menopausa) e atende aos seguintes critérios: Iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo e tratado continuamente com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (por exemplo, goserelina ou leuprolide) durante o tratamento do estudo
   • Para o estágio Ib, o paciente apresenta progressão da doença durante ou após terapia endócrina prévia ou outra terapia sistêmica, sem limite no número de linhas de terapia anteriores;
   • Para o Grupo A Fase II, os pacientes atendem aos seguintes critérios: progressão ou recorrência da doença durante ou após tratamento prévio com IA com ou sem inibidores de CDK4/6, ≤2 linhas de terapia sistêmica em câncer de mama avançado, ≤1 linha de quimioterapia (neoadjuvante/ a quimioterapia adjuvante não é contada como uma linha de quimioterapia) e > após a conclusão da terapia endócrina (neo)adjuvante, os pacientes com recorrência aos 12 meses devem receber 1 a 2 linhas de terapia sistêmica para doença avançada para serem inscritos;
   • Para o grupo B estágio II, pacientes que atendem: recorrência durante ou ≤ 12 meses após a conclusão da terapia endócrina (neo)adjuvante ou progressão da doença após receber terapia endócrina de 1ª linha no estágio avançado, ≤ quimioterapia de 1ª linha no estágio avançado de câncer de mama são autorizadas;

4. Braço C, incluindo a Fase de Escalonamento de Dose (Fase Ib) e Fase de Expansão da Coorte (Fase II):

   • Pacientes com câncer endometrial e cervical recorrente/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente;
   • Progressão da doença ou intolerância à terapia padrão após receber ≥1 linha de terapia sistêmica;

5. Grupo D, incluindo a Fase de Escalonamento de Dose (Fase Ib) e Fase de Expansão da Coorte (Fase II):

   ■ Pacientes com câncer de mama triplo-negativo recorrente/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou pacientes com tumores ginecológicos avançados (incluindo pacientes com câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário, câncer endometrial e câncer cervical);

   • Progressão da doença ou intolerância à terapia padrão após receber ≥1 linha de terapia sistêmica;
   • Para o estágio II, no caso de câncer de ovário, deve ser uma paciente resistente/refratária à platina (definida como progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após o término da quimioterapia contendo platina). Para os grupos A, B e D, estágio Ib pode ser inscrito independentemente de o PIK3CA estar mutado ou não, e o estágio II deve ter mutações ativadoras de PIK3CA, que são determinadas pelo laboratório central como sendo mutações ativadoras de PIK3CA pelo patrocinador. Os resultados do teste da amostra de tecido preferida são usados ​​como base para inscrição, e para pacientes que são realmente incapazes de fornecer uma amostra de tecido que atenda aos requisitos, uma mutação PIK3CA positiva do teste de ctDNA é permitida como base para inscrição.

6. Braço E, incluindo a Fase de Escalonamento de Dose (Fase Ib) e Fase de Expansão da Coorte (Fase II):

   • Pacientes com câncer de mama triplo-negativo recorrente/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou câncer epitelial de ovário, trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário
   • Progressão da doença ou intolerância à terapia padrão após receber ≥1 linha de terapia sistêmica
   • Para o estágio II, no caso de câncer de ovário, deve ser uma paciente resistente/refratária à platina (definida como progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia contendo platina)

7. Braço F, incluindo a Fase de Escalonamento de Dose (Fase Ib) e Fase de Expansão da Coorte (Fase II):

   ■ Pacientes com câncer de mama HER2-positivo recorrente/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente;

   ■ Progressão da doença ou intolerância à terapia padrão após receber ≥1 linha de terapia anti-HER2;

8. Grupo G: incluindo Fase de Escalonamento de Dose (Fase Ib) e Fase de Expansão da Coorte (Fase II):

   • Pacientes com câncer de mama triplo negativo confirmado histologicamente ou citologicamente, ou seja, HER2, ER, PR são todos negativos;
   • Pacientes com primeiro diagnóstico de câncer de mama em estágio IV (AJCC 8ª edição) ou triplo-negativo recorrente/metastático que não são candidatos ao tratamento cirúrgico e não receberam terapia sistêmica anterior para doença avançada;

9. Concordar em fornecer amostras de tecido tumoral e sangue para testes de mutação PIK3CA necessários para inscrição:

   ■Amostras de tecido tumoral: secções frescas ou de arquivo não coradas, preferencialmente de amostras de tumor recolhidas após a progressão ou recorrência mais recente da doença. Seções não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) (recomendam-se pelo menos 5 amostras cirúrgicas e 10 amostras de biópsia por agulha). Para pacientes que não conseguem fornecer amostras de tecido ou que o número de cortes é insuficiente, é necessário comunicar ao patrocinador se podem ser inscritos;

   ■Amostra de sangue pré-tratamento recém-colhida de pelo menos 10ml

10. Todas as toxicidades agudas devido a terapia antineoplásica anterior, cirurgia ou radioterapia, etc., foram resolvidas para Grau 0-1 (de acordo com NCI CTCAE versão 5.0) ou o nível especificado pelos critérios de inscrição/exclusão. Exceto alopecia, pigmentação ou outras toxicidades que, na opinião do investigador, não representem risco à segurança do paciente e não afetem a adesão ao tratamento;
11. Pelo menos uma lesão mensurável (apenas para a fase de expansão da coorte de Fase II) ou lesão óssea osteolítica ou mista não mensurável (apenas para pacientes com câncer de mama) que atenda aos requisitos do RECIST v1.1;
12. Pontuação de status de desempenho da Eastern Cooperative Oncology (ECOG): 0 ou 1;
13. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
14. Capacidade de engolir medicamentos orais (cápsulas e comprimidos) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou de outra forma alterar a forma farmacêutica do produto;

15. Funções dos órgãos vitais, de acordo com os requisitos:

    a. Não houve transfusão de hemoderivados ou fatores de crescimento hematopoiéticos para corrigir a contagem de células sanguíneas nos 14 dias anteriores ao exame. A depuração de creatinina foi calculada usando a fórmula de Cockcroft/Gault: depuração de creatinina (mL/min) = (140 anos)× peso corporal (kg). ) ×(0,85 [somente mulheres]) 72 × creatinina sérica (mg/dl) c. Para pacientes com GPJ ≥ 100 mg/dL e/ou HbA1c ≥ 5,7% (por exemplo, limiar de pré-diabetes) durante o período de triagem, mudanças no estilo de vida, como prescrição dietética (por exemplo, refeições pequenas e frequentes, dieta pobre em carboidratos, dieta rica em fibras , etc.) e exercícios são recomendados de acordo com as diretrizes da ADA, e a consulta com um endocrinologista é recomendada.

    d. Os pacientes que recebem terapia anticoagulante (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem permanecer estáveis ​​na dose dos medicamentos anticoagulantes por pelo menos 4 semanas sem ajuste de dose; e. Apenas a rotina de urina mostrou proteína urinária ≥2+, e foi necessária quantificação adicional de proteína urinária de 24 horas

16. Dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem confirmar que o teste sérico de HCG é negativo e não lactantes, e pacientes do sexo feminino, bem como pacientes do sexo masculino cujo parceiro é uma mulher em idade fértil, precisam usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento do estudo e dentro de 30 dias após a última dose de JS105 ou durante o período contraceptivo especificado no rótulo de outros medicamentos antineoplásicos, o que ocorrer mais tarde (ver seção 10.3 para a definição de WOCBP);

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores PI3K/AKT/mTOR, tratamento prévio com fulvestrant e outros SERDs (aplicável à fase II do grupo A e fase II do grupo B);
2. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao JS105 e/ou ao grupo correspondente de componentes do medicamento combinado;
3. Recebeu os seguintes tratamentos antes da primeira dose do medicamento do estudo:

1) Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 4 semanas, ou cirurgia de grande porte prevista (exceto biópsia de tumor) ou radioterapia durante o estudo; 2) Quimioterapia sistêmica dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureia ou mitomicina; fluorouracil oral pode ser encurtado para 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo), terapia direcionada (medicamentos direcionados a moléculas pequenas podem ser encurtados para 2 semanas). ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for maior), imunoterapia ou terapia biológica; 3) Receber terapia endócrina ou preparações proprietárias da medicina chinesa com indicações antitumorais dentro de 2 semanas.

4) Outros medicamentos em investigação clínica (sem placebo) dentro de 4 semanas; 5) Vacinação com vacina viva atenuada em até 4 semanas; 6) Recebeu tratamento medicamentoso com um inibidor ou indutor forte conhecido da isoenzima CYP3A4 dentro de 7 dias (ver Apêndice 4 para um inibidor ou indutor forte da isoenzima CYP3A4); 7) Necessidade de uso prolongado ou uso de ≥10mg/dia de prednisona e doses equivalentes de corticosteroides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose; 4. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido; 5. Outras doenças malignas que não sejam a doença do estudo dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto para doenças malignas que podem cicatrizar após o tratamento (incluindo, mas não se limitando a câncer de tireoide tratado adequadamente, carcinoma cervical in situ, câncer de pele de células basais ou escamosas, ou carcinoma ductal in situ da mama tratado com cirurgia radical); 6. Pacientes com metástases sintomáticas, não tratadas ou contínuas no sistema nervoso central que requerem tratamento contínuo (pacientes tratados anteriormente que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 3 meses, não apresentam progressão da doença conforme determinado por imagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo, e todos os sintomas neurológicos retornaram aos valores basais, não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e pararam de usar radiação, cirurgia ou esteróides pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, podem ser inscritos); 7. Derrame pleural, derrame pericárdico ou derrame ascítico (uma vez por mês ou mais frequente) que não é controlado ou requer drenagem repetida. Pacientes que precisam estar estáveis ​​por pelo menos 1 semana antes da inscrição após a drenagem podem ser inscritos (estável é definido como nenhum aumento claro no derrame pleural sem qualquer intervenção); 8. Doenças concomitantes e concomitantes incontroláveis, incluindo, mas não se limitando a:

1. História de pancreatite aguda, história de pancreatite crônica ou presença de metástases pancreáticas no período de um ano antes da triagem;
2. Presença de diabetes mellitus tipo I ou história de diabetes tipo II não controlada;
3. Infecção ativa contínua, febre inexplicável > 38,5°C
4. Doença cardiovascular grave, incluindo, entre outros, história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, angina de peito ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, história documentada de insuficiência cardíaca congestiva (Classe II-IV da New York Heart Association ) ou cardiomiopatia, arritmia cardíaca não controlada, arritmia ventricular ativa que requer medicação ou história relacionada, doença cardíaca coronária sintomática ou angina instável;
5. História de pneumonia intersticial, pneumonia induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteróides ou pneumonite ativa com sintomas clínicos ou outras doenças pulmonares moderadas a graves que afetam seriamente a função pulmonar;
6. Presença de insuficiência gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa afetar a deglutição (tomada) ou absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa, vômito descontrolado, diarréia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado, história de doença inflamatória intestinal ativa (como doença de Crohn). ou colite ulcerativa), etc.); 9. Paciente conhecido como positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa, exceto para o seguinte:

1) Anticorpo central da hepatite B (HBcAb) positivo e antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo durante o período de triagem podem participar deste estudo; 2) Pacientes que são HBsAg positivos e cujo DNA do HBV é menor que o limite inferior de detecção podem ser inscritos, e o risco será avaliado pelo investigador, se necessário, a terapia anti-HBV deve ser recebida durante todo o período de tratamento do estudo para evitar ativação viral; 3) Pacientes com anticorpo anti-HCV positivo só poderão ser inscritos se o resultado do teste PCR de RNA-HCV for negativo; 10. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou que pretendam engravidar durante o estudo; 11. Qualquer outra doença ou condição clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa afetar o cumprimento do protocolo (como histórico de doença psiquiátrica ou abuso de substâncias) ou afetar a assinatura do consentimento informado do paciente (como uso de drogas e abuso de substâncias) , ou seria inapropriado participar deste estudo clínico.