Eine klinische Studie zu JS105 in Kombination mit anderen Antitumortherapien bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Verstehen Sie die Einverständniserklärung und unterzeichnen Sie sie freiwillig.
2. 18≤ Alter ≤ 75 Jahre alt, männlich oder weiblich;

3. Arme A und B, einschließlich der Dosiseskalationsphase (Phase Ib) und der Kohortenerweiterungsphase (Phase II):

   • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem/metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs;
   • HER2-negativ muss eines der folgenden Kriterien erfüllen: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ sollte durch In-situ-Hybridisierung (ISH) weiter bestätigt werden, um festzustellen, ob HER2 negativ ist, und es können auch verschiedene Gewebeblöcke für einen erneuten Test ausgewählt werden;
   • ER-positiv und/oder PR-positiv: ER-positiv erfordert >10 % der Tumorzellkerne im gesamten Abschnitt, um ER zu exprimieren;
   • Für Frauen kann entweder postmenopausal oder prämenopausal/perimenopausal eingeschrieben werden: postmenopausal, definiert als Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien: 1) Alter ≥ 60 Jahre, 2) Alter < 60 Jahre und Amenorrhoe ≥ 12 Monate sowie Follikelstimulierung Hormon- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich ohne Chemotherapie, endokrine Therapie oder Therapie zur Unterdrückung der Eierstockfunktion, 3) vorherige bilaterale Oophorektomie. Prämenopausal oder perimenopausal (d. h. erfüllt nicht die postmenopausalen Kriterien) und erfüllt die folgenden Kriterien: Beginn mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und kontinuierliche Behandlung mit Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) (z. B. Goserelin oder Leuprolid) für die Dauer der Studienbehandlung
   • Im Stadium Ib weist der Patient während oder nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie oder einer anderen systemischen Therapie eine Krankheitsprogression auf, wobei die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien nicht begrenzt ist.
   • Für Gruppe A Phase II erfüllen Patienten die folgenden Kriterien: Krankheitsprogression oder Wiederauftreten während oder nach vorheriger Behandlung mit AI mit oder ohne CDK4/6-Inhibitoren, ≤2 systemische Therapielinien bei fortgeschrittenem Brustkrebs, ≤1 Chemotherapielinie (neoadjuvant/ adjuvante Chemotherapie wird nicht als Chemotherapielinie gezählt) und > nach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie müssen Patienten mit einem Rezidiv nach 12 Monaten 1 bis 2 systemische Therapielinien erhalten, damit eine fortgeschrittene Erkrankung aufgenommen werden kann;
   • Für Gruppe B im Stadium II: Patienten, die Folgendes erfüllen: Wiederauftreten während oder ≤ 12 Monate nach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie oder Krankheitsprogression nach Erhalt einer endokrinen Erstlinientherapie im fortgeschrittenen Stadium, ≤ Erstlinien-Chemotherapie im fortgeschrittenen Brustkrebsstadium sind erlaubt;

4. Arm C, einschließlich der Dosiseskalationsphase (Phase Ib) und der Kohortenerweiterungsphase (Phase II):

   • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem/metastasiertem Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs;
   • Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie nach Erhalt von ≥1 Linie einer systemischen Therapie;

5. Gruppe D, einschließlich der Dosiseskalationsphase (Phase Ib) und der Kohortenerweiterungsphase (Phase II):

   ■ Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem/metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs oder Patienten mit fortgeschrittenen gynäkologischen Tumoren (einschließlich Patienten mit epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs, Endometriumkrebs und Gebärmutterhalskrebs);

   • Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie nach Erhalt von ≥1 Linie einer systemischen Therapie;
   • Bei Eierstockkrebs im Stadium II muss es sich um eine platinresistente/platinrefraktäre Patientin handeln (definiert als Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie). Für die Gruppen A, B und D, Stadium Ib kann unabhängig davon aufgenommen werden, ob PIK3CA mutiert ist oder nicht, und Stufe II sollte PIK3CA-aktivierende Mutationen aufweisen, die vom Zentrallabor vom Sponsor als PIK3CA-aktivierende Mutationen bestimmt werden. Die Testergebnisse der bevorzugten Gewebeprobe dienen als Grundlage für die Einschreibung. Für Patienten, die wirklich nicht in der Lage sind, eine den Anforderungen entsprechende Gewebeprobe bereitzustellen, ist eine positive PIK3CA-Mutation des ctDNA-Tests als Grundlage für die Einschreibung zulässig.

6. Arm E, einschließlich der Dosiseskalationsphase (Phase Ib) und der Kohortenerweiterungsphase (Phase II):

   • Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem/metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs oder epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs
   • Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie nach Erhalt von ≥1 Linie einer systemischen Therapie
   • Bei Eierstockkrebs im Stadium II muss es sich um eine platinresistente/platinrefraktäre Patientin handeln (definiert als Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie).

7. Arm F, einschließlich der Dosiseskalationsphase (Phase Ib) und der Kohortenerweiterungsphase (Phase II):

   ■ Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem/metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs;

   ■ Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie nach Erhalt von ≥1 Anti-HER2-Therapielinie;

8. Gruppe G: einschließlich Dosissteigerungsphase (Phase Ib) und Kohortenerweiterungsphase (Phase II):

   • Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem dreifach negativem Brustkrebs, d. h. HER2, ER, PR, sind alle negativ;
   • Patienten mit erstmals diagnostiziertem Brustkrebs im Stadium IV (AJCC 8. Ausgabe) oder rezidivierendem/metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs, die nicht für eine chirurgische Behandlung in Frage kommen und die zuvor keine systemische Therapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben;

9. Stimmen Sie der Bereitstellung von Tumorgewebe- und Blutproben für den für die Einschreibung erforderlichen PIK3CA-Mutationstest zu:

   ■Tumorgewebeproben: frische oder ungefärbte Archivschnitte, vorzugsweise aus Tumorproben, die nach dem letzten Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit entnommen wurden. Es sind formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) ungefärbte Schnitte (mindestens 5 chirurgische Proben und 10 Nadelbiopsieproben werden empfohlen) erforderlich. Für Patienten, die keine Gewebeproben zur Verfügung stellen können oder die Anzahl der Schnitte nicht ausreicht, ist es notwendig, mit dem Sponsor zu kommunizieren, ob sie aufgenommen werden können;

   ■Frisch entnommene Vorbehandlungsblutprobe von mindestens 10 ml

10. Alle akuten Toxizitäten aufgrund einer vorherigen antineoplastischen Therapie, Operation oder Strahlentherapie usw. verschwanden auf Grad 0–1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder auf den in den Einschreibungs-/Ausschlusskriterien angegebenen Grad. Mit Ausnahme von Alopezie, Pigmentierung oder anderen Toxizitäten, die nach Ansicht des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen und die Einhaltung der Behandlung nicht beeinträchtigen;
11. Mindestens eine messbare Läsion (nur für die Phase-II-Kohortenerweiterungsphase) oder nicht messbare osteolytische oder gemischte Knochenläsion (nur für Brustkrebspatientinnen), die den Anforderungen von RECIST v1.1 entspricht;
12. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology (ECOG): 0 oder 1;
13. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
14. Fähigkeit, orale Medikamente (Kapseln und Tabletten) zu schlucken, ohne das Produkt zu kauen, zu zerbrechen, zu zerdrücken, zu öffnen oder die Dosierungsform des Produkts auf andere Weise zu verändern;

15. Funktionen lebenswichtiger Organe entsprechend den Anforderungen:

    A. Keine Bluttransfusionsblutprodukte oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren zur Korrektur der Blutzellzahl innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung. Die Kreatinin-Clearance wurde nach der Cockcroft/Gault-Formel berechnet: Kreatinin-Clearance (ml/min) = (140-Alter) × Körpergewicht (kg ) × (0,85 [nur Frauen]) 72 × Serumkreatinin (mg/dl) c. Bei Patienten mit FPG ≥ 100 mg/dL und/oder HbA1c ≥ 5,7 % (z. B. Prädiabetes-Grenzwert) während des Screening-Zeitraums sind Änderungen des Lebensstils wie z. B. verschreibungspflichtige Nahrungsmittel (z. B. kleine und häufige Mahlzeiten, kohlenhydratarme Ernährung, ballaststoffreiche Ernährung) erforderlich , etc.) und Bewegung werden gemäß den ADA-Richtlinien empfohlen, und eine Konsultation mit einem Endokrinologen wird empfohlen.

    D. Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie (z. B. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Warfarin) erhalten, sollten die Dosis der gerinnungshemmenden Arzneimittel mindestens 4 Wochen lang stabil einnehmen, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. e. Nur die Urinroutine ergab einen Urinproteinwert von ≥2+ und eine zusätzliche 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung war erforderlich

16. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen Frauen im gebärfähigen Alter bestätigen, dass der Serum-HCG-Test negativ ist und nicht milcht, und weibliche Patienten sowie männliche Patienten, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen das Medikament verwenden hochwirksame Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von JS105 oder während der in der Packungsbeilage anderer antineoplastischer Arzneimittel angegebenen Verhütungsperiode, je nachdem, was später eintritt (siehe Abschnitt 10.3 für die Definition von WOCBP);

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren, vorherige Behandlung mit Fulvestrant und anderen SERDs (anwendbar für Phase II der Gruppe A und Phase II der Gruppe B);
2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen JS105 und/oder die entsprechende Gruppe von Kombinationsbestandteilen;
3. Erhielt vor der ersten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Behandlungen:

1) Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder erwartete größere Operation (außer Tumorbiopsie) oder Strahlentherapie während der Studie; 2) Systemische Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin; orales Fluorouracil kann auf 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels verkürzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), gezielte Therapie (zielgerichtete Medikamente auf kleine Moleküle können auf 2 Wochen verkürzt werden oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Wert länger ist), Immuntherapie oder biologische Therapie; 3) Erhalt einer endokrinen Therapie oder proprietärer Präparate der chinesischen Medizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen.

4) Andere klinische Prüfpräparate (ohne Placebo) innerhalb von 4 Wochen; 5) Impfung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen; 6) innerhalb von 7 Tagen eine medikamentöse Behandlung mit einem bekannten starken Inhibitor oder Induktor des Isoenzyms CYP3A4 erhalten haben (siehe Anhang 4 für einen starken Inhibitor oder Induktor des Isoenzyms CYP3A4); 7) Notwendigkeit einer Langzeitanwendung oder Verwendung von ≥ 10 mg/Tag Prednison und äquivalenten Dosen systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; 4. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation; 5. Andere bösartige Erkrankungen außer der Studienkrankheit innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme bösartiger Erkrankungen, bei denen eine Heilung nach der Behandlung zu erwarten ist (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ausreichend behandelten Schilddrüsenkrebs, Zervixkarzinom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oder duktales Carcinoma in situ der Brust, das mit einer radikalen Operation behandelt wurde); 6. Patienten mit symptomatischen, unbehandelten oder anhaltenden Metastasen des Zentralnervensystems, die eine fortlaufende Behandlung erfordern (zuvor behandelte Patienten, die seit mindestens 3 Monaten stabil sind und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studie keine Krankheitsprogression aufweisen, wie durch Bildgebung festgestellt wurde), und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind, keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen aufweisen und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Bestrahlung, Operation oder Steroide mehr angewendet haben, können eingeschrieben werden); 7. Pleuraerguss, Perikarderguss oder Asziteserguss (einmal im Monat oder häufiger), der unkontrolliert ist oder eine wiederholte Drainage erfordert. Patienten, die vor der Aufnahme nach der Drainage mindestens eine Woche lang stabil sein müssen, können aufgenommen werden (stabil ist definiert als kein deutlicher Anstieg des Pleuraergusses ohne Intervention); 8. Begleitende und unkontrollierbare Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. Anamnese einer akuten Pankreatitis, einer chronischen Pankreatitis in der Anamnese oder Vorhandensein von Pankreasmetastasen innerhalb eines Jahres vor dem Screening;
2. Vorliegen eines Typ-I-Diabetes mellitus oder Vorgeschichte eines unkontrollierten Typ-II-Diabetes;
3. Anhaltende aktive Infektion, unerklärliches Fieber > 38,5 °C
4. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall, Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, dokumentierte Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II–IV). ) oder Kardiomyopathie, unkontrollierte Herzrhythmusstörung, aktive ventrikuläre Arrhythmie, die Medikamente erfordert oder entsprechende Vorgeschichte, symptomatische koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris;
5. Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonie, einer medikamenteninduzierten Pneumonie, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder einer aktiven Pneumonitis mit klinischen Symptomen oder anderen mittelschweren bis schweren Lungenerkrankungen, die die Lungenfunktion ernsthaft beeinträchtigen;
6. Vorliegen einer Magen-Darm-Insuffizienz oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die das Schlucken (die Einnahme) oder die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwür, unkontrolliertes Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion, Vorgeschichte einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung (wie Morbus Crohn). oder Colitis ulcerosa) usw.); 9. Bekanntermaßen positiver Patient mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C, mit Ausnahme der folgenden:

1) Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb), die während des Screeningzeitraums positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, können an dieser Studie teilnehmen; 2) Patienten, die HBsAg-positiv sind und deren HBV-DNA unter der unteren Nachweisgrenze liegt, können aufgenommen werden, und das Risiko wird vom Prüfarzt beurteilt. Falls erforderlich, sollte während des gesamten Studienbehandlungszeitraums eine Anti-HBV-Therapie durchgeführt werden, um dies zu vermeiden virale Aktivierung; 3) Patienten mit positivem HCV-Antikörper können nur aufgenommen werden, wenn das HCV-RNA-PCR-Testergebnis negativ ist; 10. Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder während der Studie schwanger werden möchten; 11. Jede andere klinisch bedeutsame Krankheit oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte (z. B. eine Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen oder Substanzmissbrauch) oder die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung des Patienten beeinträchtigen könnte (z. B. Drogenkonsum und Substanzmissbrauch). , oder wäre für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet.