Klinická studie JS105 v kombinaci s jinými protinádorovými terapiemi u pacientů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu;
2. 18≤ věk ≤ 75 let, muž nebo žena;

3. Ramena A a B, včetně fáze eskalace dávky (fáze Ib) a fáze rozšiřování kohorty (fáze II):

   • Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným recidivujícím/metastazujícím HR-pozitivním a HER2-negativním karcinomem prsu;
   • HER2 negativní musí splňovat jednu z následujících podmínek: IHC 0, IHC 1+; IHC2+ by měl být dále potvrzen in situ hybridizací (ISH), aby se stanovil HER2 negativní, a mohou být také vybrány různé tkáňové bloky pro opakované testování;
   • ER-pozitivní a/nebo PR-pozitivní: ER-pozitivní vyžaduje k expresi ER >10 % jader nádorových buněk v celém řezu;
   • U žen mohou být zařazeny buď postmenopauzální nebo premenopauzální/perimenopauzální: postmenopauzální, definované jako splňující alespoň jedno z následujících kritérií: 1) věk ≥ 60 let, 2) věk < 60 let a amenorea ≥ 12 měsíců a stimulující folikuly hladiny hormonů a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí bez chemoterapie, endokrinní terapie nebo terapie potlačující funkci vaječníků, 3) předchozí bilaterální ooforektomie. Premenopauzální nebo perimenopauzální (tj. nesplňuje postmenopauzální kritéria) a splňuje následující kritéria: Zahájeno nejméně 2 týdny před první dávkou studovaného léku a nepřetržitě léčeno agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (např. goserelin nebo leuprolid) po dobu studijní léčby
   • U stadia Ib má pacient progresi onemocnění během nebo po předchozí endokrinní terapii nebo jiné systémové terapii, bez omezení počtu předchozích linií terapie;
   • Pro skupinu A fáze II splňují pacientky následující kritéria: progrese nebo recidiva onemocnění během nebo po předchozí léčbě AI s inhibitory CDK4/6 nebo bez nich, ≤ 2 linie systémové terapie u pokročilého karcinomu prsu, ≤ 1 linie chemoterapie (neoadjuvantní/ adjuvantní chemoterapie se nepočítá jako řada chemoterapie) a > po dokončení (neo)adjuvantní endokrinní terapie musí pacienti s recidivou po 12 měsících podstoupit 1 až 2 řady systémové terapie pokročilého onemocnění, aby mohli být zařazeni;
   • Pro skupinu B stadium II, pacientky, které splňují: recidivu během nebo ≤ 12 měsíců po dokončení (neo)adjuvantní endokrinní terapie nebo progresi onemocnění po podání 1. linie endokrinní terapie v pokročilém stadiu, ≤ 1. linie chemoterapie v pokročilém stadiu karcinomu prsu jsou povoleny;

4. Rameno C, včetně fáze eskalace dávky (fáze Ib) a fáze rozšiřování kohorty (fáze II):

   • pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným recidivujícím/metastatickým karcinomem endometria a děložního čípku;
   • Progrese onemocnění nebo nesnášenlivost standardní terapie po podání ≥1 linie systémové terapie;

5. Skupina D, včetně fáze eskalace dávky (fáze Ib) a fáze rozšiřování kohorty (fáze II):

   ■ Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným recidivujícím/metastatickým triple-negativním karcinomem prsu nebo pacientky s pokročilými gynekologickými tumory (včetně pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, karcinomem endometria a karcinomem děložního hrdla);

   • Progrese onemocnění nebo nesnášenlivost standardní terapie po podání ≥1 linie systémové terapie;
   • Pro stadium II, v případě rakoviny vaječníků, musí být pacient rezistentní na platinu/refrakterní na platinu (definovaný jako progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců po dokončení chemoterapie obsahující platinu) Pro skupiny A, B a D, stadium Ib lze zapsat bez ohledu na to, zda je PIK3CA mutovaná nebo ne, a stadium II by mělo mít aktivační mutace PIK3CA, které jsou centrální laboratoří určeny jako mutace aktivující PIK3CA sponzorem. Výsledky testu preferovaného vzorku tkáně se používají jako základ pro zařazení a pro pacienty, kteří skutečně nejsou schopni poskytnout vzorek tkáně, který by odpovídal požadavkům, je jako základ pro zařazení povolena pozitivní mutace PIK3CA testu ctDNA.

6. Rameno E, včetně fáze eskalace dávky (fáze Ib) a fáze rozšiřování kohorty (fáze II):

   • Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným recidivujícím/metastatickým triple negativním karcinomem prsu nebo epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea
   • Progrese onemocnění nebo intolerance standardní léčby po podání ≥ 1 linie systémové terapie
   • Pro stadium II, v případě rakoviny vaječníků, musí jít o pacientku rezistentní na platinu/refrakterní na platinu (definovaná jako progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců po dokončení chemoterapie obsahující platinu)

7. Rameno F, včetně fáze eskalace dávky (fáze Ib) a fáze rozšiřování kohorty (fáze II):

   ■ Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným recidivujícím/metastazujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu;

   ■ Progrese onemocnění nebo intolerance standardní terapie po podání ≥1 linie anti-HER2 terapie;

8. Skupina G: včetně fáze eskalace dávky (fáze Ib) a fáze rozšiřování kohorty (fáze II):

   • Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzeným triple-negativním karcinomem prsu, tj. HER2, ER, PR jsou všechny negativní;
   • Pacientky s prvně diagnostikovaným stádiem IV (AJCC 8. vydání) nebo rekurentním/metastatickým triple-negativním karcinomem prsu, kteří nejsou kandidáty na chirurgickou léčbu a nedostali předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění;

9. Souhlasíte s poskytnutím vzorků nádorové tkáně a krve pro testování mutace PIK3CA požadované pro zařazení:

   ■Vzorky nádorové tkáně: čerstvé nebo archivní nebarvené řezy, nejlépe ze vzorků nádorů odebraných po poslední progresi nebo recidivě onemocnění. Jsou vyžadovány nebarvené řezy fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) (doporučuje se alespoň 5 chirurgických vzorků a 10 vzorků jehlové biopsie). U pacientů, kteří nejsou schopni zajistit vzorky tkáně nebo je počet řezů nedostatečný, je nutné komunikovat se zadavatelem, zda je lze zařadit;

   ■Čerstvě odebraný vzorek krve před léčbou o objemu alespoň 10 ml

10. Všechny akutní toxicity způsobené předchozí antineoplastickou terapií, chirurgickým zákrokem nebo radioterapií atd. se upravily na stupeň 0-1 (podle NCI CTCAE verze 5.0) nebo na úroveň stanovenou kritérii pro zařazení/vyloučení. S výjimkou alopecie, pigmentace nebo jiných toxicit, které podle názoru zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko a neovlivňují compliance léčby;
11. Alespoň jedna měřitelná léze (pouze pro fázi expanze kohorty fáze II) nebo neměřitelná osteolytická nebo smíšená kostní léze (pouze pro pacienty s rakovinou prsu), která splňuje požadavky RECIST v1.1;
12. skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologie (ECOG): 0 nebo 1;
13. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
14. Schopnost polykat perorální léky (kapsle a tablety) bez žvýkání, lámání, drcení, otevírání nebo jiné změny dávkové formy produktu;

15. Funkce životně důležitých orgánů v souladu s požadavky:

    A. Žádné krevní transfúzní krevní produkty ani hematopoetické růstové faktory ke korekci počtu krvinek během 14 dnů před vyšetřením Clearance kreatininu nebyla vypočtena pomocí Cockcroftova/Gaultova vzorce: Clearance kreatininu (ml/min) = (140-věk)× Tělesná hmotnost (kg ) × (0,85 [pouze ženy]) 72 × sérový kreatinin (mg/dl) c. U pacientů s FPG ≥ 100 mg/dl a/nebo HbA1c ≥ 5,7 % (např. práh prediabetu) během období screeningu, změny životního stylu, jako je předepisování stravy (např. malá a častá jídla, dieta s nízkým obsahem sacharidů, dieta s vysokým obsahem vlákniny , atd.) a cvičení se doporučují podle doporučení ADA a doporučuje se konzultace endokrinologa.

    d. Pacienti léčení antikoagulační terapií (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli být stabilní na dávce antikoagulačních léků po dobu nejméně 4 týdnů bez úpravy dávky; E. Pouze rutina v moči ukázala protein v moči ≥2+ a byla vyžadována další 24hodinová kvantifikace proteinu v moči

16. Do 7 dnů před první dávkou studovaného léku musí ženy ve fertilním věku potvrdit, že test HCG v séru je negativní a nelakující, a pacientky, stejně jako pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerkou je žena v plodném věku, musí vysoce účinná antikoncepce během studijní léčby a do 30 dnů po poslední dávce JS105 nebo během antikoncepčního období uvedeného na štítku jiných antineoplastik, podle toho, co nastane později (definice WOCBP viz bod 10.3);

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitory PI3K/AKT/mTOR, předchozí léčba fulvestrantem a dalšími SERD (platí pro fázi II skupiny A a fázi II skupiny B);
2. Pacienti se známou přecitlivělostí na JS105 a/nebo odpovídající skupinu kombinovaných lékových složek;
3. Před první dávkou studovaného léku podstoupil následující léčbu:

1) Velký chirurgický zákrok nebo radioterapie během 4 týdnů nebo předpokládaný velký chirurgický zákrok (kromě biopsie nádoru) nebo radioterapie během studie; 2) Systémová chemoterapie do 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin; perorální fluorouracil lze zkrátit na 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší), cílená léčba (léky zaměřené na malé molekuly lze zkrátit na 2 týdny nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší), imunoterapie nebo biologická terapie; 3) Příjem endokrinní terapie nebo proprietárních přípravků čínské medicíny s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů.

4) Jiná klinicky hodnocená léčiva (bez placeba) do 4 týdnů; 5) Očkování živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů; 6) Léčebná léčba známým silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu CYP3A4 během 7 dnů (viz Příloha 4 pro silný inhibitor nebo induktor izoenzymu CYP3A4); 7) Potřeba dlouhodobého užívání nebo užívání ≥10 mg/den prednisonu a ekvivalentních dávek systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv během 2 týdnů před první dávkou; 4. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů; 5. Jiné malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před první dávkou, s výjimkou zhoubných nádorů, u kterých lze očekávat zhojení po léčbě (mimo jiné včetně adekvátně léčené rakoviny štítné žlázy, cervikálního karcinomu in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, nebo duktální karcinom prsu in situ léčený radikální operací); 6. Pacienti se symptomatickými, neléčenými nebo probíhajícími metastázami do centrálního nervového systému vyžadující pokračující léčbu (předtím léčení pacienti, kteří byli stabilní po dobu alespoň 3 měsíců, nemají žádnou progresi onemocnění, jak bylo zjištěno zobrazením během 4 týdnů před první dávkou studie, a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnoty, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a přestali používat ozařování, operaci nebo steroidy alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby, mohou být zařazeni); 7. Pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo výpotek z ascitu (jednou měsíčně nebo častěji), který je nekontrolovaný nebo vyžaduje opakovanou drenáž. Mohou být zařazeni pacienti, kteří potřebují být stabilní alespoň 1 týden před zařazením po drenáži (stabilní je definováno jako žádné jasné zvýšení pleurálního výpotku bez jakéhokoli zásahu); 8. Souběžná a nekontrolovatelná doprovodná onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

1. Akutní pankreatitida v anamnéze, chronická pankreatitida v anamnéze nebo přítomnost pankreatických metastáz během jednoho roku před screeningem;
2. Přítomnost diabetes mellitus typu I nebo nekontrolovaný diabetes typu II v anamnéze;
3. Probíhající aktivní infekce, nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C
4. Závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na anamnézu cévní mozkové příhody nebo přechodného ischemického záchvatu, anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby, dokumentovaná anamnéza městnavého srdečního selhání (třída II-IV podle New York Heart Association ) nebo kardiomyopatie, nekontrolovaná srdeční arytmie, aktivní ventrikulární arytmie vyžadující medikaci nebo související anamnézu, symptomatická koronární srdeční choroba nebo nestabilní angina pectoris;
5. Intersticiální pneumonie v anamnéze, pneumonie vyvolaná léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo aktivní pneumonitida s klinickými příznaky nebo jiná středně těžká až těžká plicní onemocnění, která vážně ovlivňují funkci plic;
6. Přítomnost gastrointestinální insuficience nebo gastrointestinálního onemocnění, které může ovlivnit polykání (užívání) nebo vstřebávání studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, anamnéza aktivního zánětlivého onemocnění střev (jako je Crohnova choroba) nebo ulcerózní kolitida) atd.); 9. Známý pacient pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitida B nebo C, kromě následujících:

1) Této studie se mohou účastnit jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) pozitivní a povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) negativní během období screeningu; 2) Mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní a jejichž DNA HBV je nižší než spodní hranice detekce, a zkoušející posoudí riziko, v případě potřeby by měla být léčba anti-HBV podávána po celou dobu trvání studie, aby se zabránilo aktivace viru; 3) Pacienti s pozitivní HCV protilátkou mohou být zařazeni pouze v případě, že je výsledek HCV RNA PCR testu negativní; 10. Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie; 11. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ovlivnit dodržování protokolu (jako je psychiatrické onemocnění nebo zneužívání návykových látek v anamnéze) nebo ovlivnit pacientův podpis informovaného souhlasu (jako je užívání drog a zneužívání návykových látek) nebo by nebylo vhodné účastnit se této klinické studie.