JS105联合其他抗肿瘤疗法治疗实体瘤的临床研究

纳入标准：

1. 理解并自愿签署知情同意书；
2. 18≤年龄≤75岁，男女不限；

3. A 组和 B 组，包括剂量递增阶段（第一阶段）和队列扩展阶段（第二阶段）：

   • 经组织学或细胞学证实的复发/转移性 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者；
   • HER2 阴性必须满足以下条件之一：IHC 0、IHC 1+； IHC2+需通过原位杂交（ISH）进一步确认，确定HER2阴性，也可以选择不同的组织块重新检测；
   • ER阳性和/或PR阳性：ER阳性需要全切片>10%的肿瘤细胞核表达ER；
   • 对于女性，绝经后或绝经前/围绝经期均可入组：绝经后，定义为至少满足以下标准之一：1）年龄≥60岁，2）年龄<60岁，闭经≥12个月，并且卵泡刺激在没有化疗、内分泌治疗或卵巢功能抑制治疗的情况下，激素和雌二醇水平处于绝经后范围内，3) 既往双侧卵巢切除术。 绝经前或围绝经期（即不符合绝经后标准）并满足以下标准： 在首次服用研究药物前至少 2 周开始，并持续接受黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂（例如戈舍瑞林或亮丙瑞林）治疗在研究治疗期间
   • 对于Ib期，患者在之前的内分泌治疗或其他全身治疗期间或之后出现疾病进展，之前的治疗次数没有限制；
   • 对于 A 组 II 期患者，符合以下标准：在使用或不使用 CDK4/6 抑制剂的 AI 治疗期间或之后疾病进展或复发，晚期乳腺癌≤2 线全身治疗，≤1 线化疗（新辅助/辅助化疗不计入一线化疗），且 > 完成（新）辅助内分泌治疗后 12 个月复发的患者必须接受 1 至 2 线全身治疗才能入组；
   • 对于B组II期患者，满足：（新）辅助内分泌治疗完成后≤12个月内复发或晚期接受第一线内分泌治疗后疾病进展，≤晚期乳腺癌第一线化疗被允许;

4. C 组，包括剂量递增阶段（Ib 期）和队列扩展阶段（II 期）：

   • 经组织学或细胞学证实复发/转移性子宫内膜癌和宫颈癌的患者；
   • 接受≥1线全身治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受；

5. D 组，包括剂量递增阶段（Ib 期）和队列扩展阶段（II 期）：

   ■ 经组织学或细胞学证实的复发/转移性三阴乳腺癌或晚期妇科肿瘤患者（包括上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌患者）；

   • 接受≥1线全身治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受；
   • 对于 II 期，就卵巢癌而言，必须是铂类耐药/铂类难治性患者（定义为含铂化疗期间或完成后 6 个月内疾病进展） 对于 A、B 和 D 组，分期Ib期无论PIK3CA是否突变均可入组，II期应有PIK3CA激活突变，经中心实验室判定为申办者PIK3CA激活突变。 以首选组织样本的检测结果作为入组依据，对于确实无法提供符合要求的组织样本的患者，允许ctDNA检测PIK3CA突变阳性作为入组依据。

6. E 组，包括剂量递增阶段（Ib 期）和队列扩展阶段（II 期）：

   • 经组织学或细胞学证实的复发/转移性三阴性乳腺癌或上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者
   • 接受≥1线全身治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受
   • 对于 II 期卵巢癌，必须是铂类耐药/铂类难治性患者（定义为含铂化疗期间或完成后 6 个月内疾病进展）

7. F 组，包括剂量递增阶段（Ib 期）和队列扩展阶段（II 期）：

   ■ 经组织学或细胞学证实的复发/转移性HER2阳性乳腺癌患者；

   ■ 接受≥1线抗HER2治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受；

8. G组：包括剂量递增阶段（Ib期）和队列扩展阶段（II期）：

   • 组织学或细胞学证实的三阴性乳腺癌患者，即HER2、ER、PR均为阴性；
   • 首次诊断为 IV 期（AJCC 第 8 版）或复发/转移性三阴性乳腺癌的患者，不适合手术治疗，并且之前未接受过针对晚期疾病的全身治疗；

9. 同意提供入组所需的肿瘤组织和血液样本进行PIK3CA突变检测：

   ■肿瘤组织标本：新鲜或存档的未染色切片，最好来自最近疾病进展或复发后收集的肿瘤样本。 需要福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 未染色切片（建议至少 5 个手术样本和 10 个针吸活检样本）。 对于无法提供组织样本或切片数量不足的患者，需与申办者沟通是否可以入组；

   ■新鲜采集的治疗前血样至少10ml

10. 所有因既往抗肿瘤治疗、手术或放疗等引起的急性毒性均已缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或入组/排除标准指定的水平。 脱发、色素沉着或研究者认为不会对患者构成安全风险且不影响治疗依从性的其他毒性除外；
11. 至少有一个可测量的病变（仅适用于II期队列扩展阶段）或不可测量的溶骨或混合骨病变（仅适用于乳腺癌患者）符合RECIST v1.1的要求；
12. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 表现状态评分：0 或 1；
13. 预期生存≥12周；
14. 能够吞咽口服药物（胶囊和片剂），而无需咀嚼、打破、压碎、打开或以其他方式改变产品的剂型；

15. 重要器官的功能，符合要求：

    A。 检查前14天内未输血血液制品或造血生长因子纠正血细胞计数采用Cockcroft/Gault公式计算肌酐清除率：肌酐清除率（mL/min）=（140-年龄）×体重（kg） ) ×(0.85 [仅限女性]) 72 × 血清肌酐 (mg/dl) c. 对于筛选期间 FPG ≥ 100 mg/dL 和/或 HbA1c ≥ 5.7%（例如，糖尿病前期阈值）的患者，改变生活方式，例如饮食处方（例如，少食多餐、低碳水化合物饮食、高纤维饮食）等）和运动建议根据ADA指南进行，并建议内分泌科医生咨询。

    d.接受抗凝治疗（如低分子肝素或华法林）的患者抗凝药物剂量应稳定至少4周，无需调整剂量； e. 仅尿常规显示尿蛋白≥2+，需额外进行24小时尿蛋白定量

16. 首次给药研究药物前7天内，育龄女性必须确认血清HCG检测阴性且非哺乳期，女性患者以及伴侣为育龄女性的男性患者需要使用研究治疗期间以及最后一次服用JS105后30天内或在其他抗肿瘤药物标签上指定的避孕期内（以较晚者为准）采取高效避孕（WOCBP的定义见10.3节）；

排除标准：

1. 既往接受过PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗、既往接受过氟维司群等SERD治疗（适用于A组II期和B组II期）；
2. 已知对 JS105 和/或相应组的组合药物成分过敏的患者；
3. 在首次服用研究药物之前接受过以下治疗：

1) 4周内进行过重大手术或放疗，或研究期间预期进行过重大手术（肿瘤活检除外）或放疗； 2）4周内全身化疗（亚硝基脲或丝裂霉素6周；口服氟尿嘧啶可缩短至2周或药物5个半衰期，以较长者为准），靶向治疗（小分子靶向药物可缩短至2周）或药物的5个半衰期，以较长者为准）、免疫疗法或生物疗法； 3）2周内接受内分泌治疗或有抗肿瘤指征的中成药制剂。

4) 4周内其他临床研究药物（不含安慰剂）； 5）4周内接种过减毒活疫苗； 6) 7天内接受过已知CYP3A4同工酶强抑制剂或诱导剂的药物治疗（同工酶CYP3A4强抑制剂或诱导剂见附录4）； 7）需要长期使用或首次给药前2周内使用≥10mg/天泼尼松及等效剂量的全身性皮质类固醇或免疫抑制剂； 4.既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植； 5. 首次给药前5年内患有研究疾病以外的其他恶性肿瘤，治疗后有望治愈的恶性肿瘤除外（包括但不限于经过充分治疗的甲状腺癌、宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌，或经根治性手术治疗的乳腺原位导管癌）； 6.有症状、未经治疗或正在进行的中枢神经系统转移需要持续治疗的患者（既往接受过治疗且稳定至少3个月的患者，在研究首次给药前4周内通过影像学确定没有疾病进展，所有神经系统症状已恢复至基线，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在第一剂研究治疗前至少 4 周已停止使用放射、手术或类固醇，可入组）； 7. 胸腔积液、心包积液或腹水积液（每月一次或更频繁）不受控制或需要反复引流。 引流后入组前需稳定至少1周的患者即可入组（稳定定义为胸腔积液在未经任何干预的情况下无明显增加）； 8. 伴随的和无法控制的伴随疾病，包括但不限于：

1. 筛选前一年内有急性胰腺炎病史、慢性胰腺炎病史或存在胰腺转移；
2. 患有 I 型糖尿病或未受控制的 II 型糖尿病病史；
3. 持续活动性感染，不明原因发烧 > 38.5°C
4. 严重心血管疾病，包括但不限于首次接受研究治疗前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作、心绞痛或心肌梗塞病史，有记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会 II-IV 级） ) 或心肌病、不受控制的心律失常、需要药物治疗的活动性室性心律失常或有相关病史、有症状的冠心病或不稳定型心绞痛；
5. 有间质性肺炎、药物性肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎病史，或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病；
6. 存在胃肠功能不全或胃肠道疾病，可能影响研究药物的吞咽（服用）或吸收（例如溃疡病、不受控制的呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除、活动性炎症性肠病病史（例如克罗恩病）或溃疡性结肠炎）等）； 9. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者或活动性乙型或丙型肝炎患者，但以下情况除外：

1）筛选期间乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性即可参加本研究； 2）HBsAg阳性且HBV DNA低于检测下限的患者可以入组，由研究者评估风险，必要时在整个研究治疗期间接受抗HBV治疗，以避免病毒激活； 3）HCV抗体阳性患者，HCV RNA PCR检测结果为阴性方可入组； 10. 研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性患者； 11. 研究者认为可能影响方案依从性（例如精神疾病或药物滥用史）或影响患者签署知情同意书（例如吸毒和药物滥用）的任何其他具有临床意义的疾病或病症，或不适合参加本临床研究。