SARC044: GIST患者を対象としたベズクラスチニブとスニチニブの併用の第II相試験

包含基準:

• 最低年齢は18歳以上
• 組織学的に確認された、エクソン 11 またはエクソン 9 の一次 KIT 変異を伴う手術不能または転移性 GIST。 他の主要な KIT 変異 (例: エクソン 13、エクソン 17) については、研究代表者との協議の後、ケースバイケースで検討されます。 突然変異分析を含む病理学レポートは、スポンサーによる審査のために利用可能である必要があります。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2 (付録 A を参照)。
• イマチニブによる以前の進行またはイマチニブ不耐症。 イマチニブ不耐症は、イマチニブによる治療に関連し、用量変更では管理できなかった有害事象によるイマチニブの中止として定義されます。
• 継続治療として毎日少なくとも25mgのスニチニブ、または4週間の投与/2週間のスケジュールで毎日37.5mgのスニチニブによる疾患の進行が記録されている。
• 修正された RECIST バージョン 1.1 (mRECIST v1.1) 基準によって定義された、CT/MRI スキャンで測定可能な疾患の少なくとも 1 つの部位。
• 治験薬の初回投与前に、臨床的に重大な臨床検査異常を含む、以前の治療からの毒性がグレード 1 (またはベースライン) 以下に解消されている。
• 適切な臓器機能:
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1 x 109/L (7 日間はサポートされず、ペグフィルグラスチムが投与された場合は 14 日間)
• 血小板 ≥ 100 x 109/L (14 日間サポートなし)
• ヘモグロビン ≥8 g/dL (14 日間サポートなし)
• ALTおよびAST ≤ 2.5 x 施設の正常上限値（ULN）、または肝転移がある場合は≤ 5.0 x 施設のULN。
• 血清ビリルビン≤ 1.5 x 施設内 ULN。 注：ギルバート病に続発してビリルビンが上昇している患者は、直接ビリルビンが施設内ULNの1.5倍、間接ビリルビンが施設内ULNの3倍以下であることを条件として、研究に参加する資格がある。
• 推定糸球体濾過速度 ≥45 mL/min/1.73 平方メートル
• 書面による自発的なインフォームドコンセントを提供する能力と意欲
• 錠剤を飲み込む能力
• 男性被験者の場合、永久的な不妊手術（両側精巣摘出術を含む）を受けていない限り、治験治療期間中および治験薬の最終投与後6週間は効果的な避妊法（すなわち、コンドーム）を使用することに同意する。
• 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）の場合、治験薬の投与前に血清または尿の妊娠検査が陰性であることを確認し、治験治療期間中および6年間のバリア避妊法の有無にかかわらず、非常に効果的な避妊法の使用に同意すること。研究薬の最後の投与から数週間後。 ホルモン避妊薬を使用している女性被験者は、治験責任医師が医学的に変更が必要であると判断しない限り、研究全体を通じて安定した投与計画を継続することに同意しなければなりません。

WOCBP は、以下の条件のいずれかを満たさない限り、生理学的および解剖学的に妊娠することができるものと定義されています。

• 閉経後: 別の医学的原因のない自然 (自然) 無月経が 12 か月間続く
• 子宮摘出術の既往
• 両側卵巣摘出術の既往
• 両側卵管切除術の既往

非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

• 経口、膣内、または経皮的に送達される、排卵の阻害を伴う複合（エストロゲンおよびプロゲステロンを含む）ホルモン避妊薬
• 排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬。経口、注射、または埋め込みによって投与されます。
• 子宮内避妊具 (IUD)
• 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
• 両側卵管閉塞
• 精管切除されたパートナー - パートナーがWOCBP研究参加者の唯一の性的パートナーであり、精管切除されたパートナーが外科的成功の医学的評価を受けていることが条件となります。

• 性的禁欲は、被験者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合、治験責任医師の評価に基づいて許容されるとみなすことができ、治験責任医師は臨床研究の期間を考慮する必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵日、症候性、排卵後）および離脱は、許容される避妊方法とみなされません。

  • 平均余命は12週間以上
  • 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
  • C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者は、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
  • 中枢神経系疾患の患者は、CNS転移性疾患の部位に対して以前に放射線療法または手術を受けており、登録時に臨床的またはX線写真による進行の証拠がない場合に登録の資格があります。

除外基準:

• ベズクラスチニブへの以前の曝露。
• -治験薬の最初の投与前に、親薬物および/またはその活性代謝物の半減期が5日未満、または14日（いずれか短い方）未満の以前の抗がん剤。
• -14日以内に強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤の投与を受けた、または治験薬の初回投与前の5薬物半減期のいずれか長い方、または強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤による治療を継続する必要がある( s) 研究中。
• KIT エクソン 11 または 9 に一次活性化変異を持たない GIST。他の一次 KIT 活性化変異はケースバイケースで検討されます。 他の変異（例、PDGFRA、SDHx、BRAF、またはNF1）または未知の遺伝子型を伴うGIST患者は除外されます。
• ベズクラスチニブまたはスニチニブおよびそれらの成分に対する過敏症が既知または疑われる。
• 1日25mgの以前のスニチニブによる許容できない毒性。
• 臨床的に重大な心疾患。以下のいずれかによって定義されます。
• 臨床的に重大な不整脈および/または抗不整脈療法の必要性（ベータ遮断薬またはジゴキシンを除く）。 心房細動が制御されている被験者は除外されません。
• 先天性 QT 延長症候群、または付録 D に定義されている QT 間隔を延長することが知られている併用薬の使用。
• QT/QTc間隔のベースラインの顕著な延長（例、フリデリシアのQT補正式を使用したQTc間隔＞470ミリ秒[ms]の繰り返しの実証）。
• 臨床的に重大な心疾患またはうっ血性心不全の病歴 >ニューヨーク心臓協会クラス II。 被験者は、登録前3か月以内に不安定狭心症（安静時の狭心症症状）または新規発症狭心症、または登録前6か月以内に心筋梗塞を患っていてはなりません。
• -治験薬開始前6か月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの動脈または静脈の血栓性または塞栓性イベントを起こした患者（治療開始の1か月以上前に発生した適切な治療を受けたカテーテル関連静脈血栓症を除く）研究薬の初回投与）。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験レジメンの安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、治験責任医師との協議後に含めることができます。
• 治験責任医師の意見では、許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、または治験実施計画書の遵守を損なう可能性があると考えられる、重度のおよび/または制御されていない併発疾患を患っている患者。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 1 または 2 の血清陽性が知られている患者。スクリーニングの一部として HIV 検査は必要ありません。
• -治験薬の初回投与前4週間以内に大手術（開腹術を含む）を受けた患者、または以前の手術から十分に回復していない被験者。
• 重度の吐き気と嘔吐、吸収不良、外胆管シャント、または適切な吸収を妨げる重大な腸切除を含むがこれらに限定されない胃腸の異常
• 痔核や歯肉の出血を除く、あらゆる活動性の出血
• 妊娠中または授乳中/授乳中の女性。
• 未治療の中枢神経系転移性疾患を有する患者。
• プロトコルに必要な手順を遵守できない
• スクリーニング時の活動性、制御されていない、全身性の細菌、真菌、またはウイルス感染症。 注: 管理された感染症 (尿路感染症など) に対する経口抗生物質の使用は、症状が軽度であり、研究者の裁量による適切な治療で解決すると予想される場合に限り許可されます。 他のすべての包含/除外基準が満たされる場合、抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬による予防を受けている被験者は特に除外されません。