SARC044: Um ensaio de fase II de bezuclastinibe em combinação com sunitinibe em pacientes com GIST

Critério de inclusão:

• Idade mínima de 18 anos
• GIST histologicamente confirmado, inoperável ou metastático com uma mutação primária do KIT no éxon 11 ou no éxon 9. Outras mutações primárias do KIT (por exemplo, éxon 13, éxon 17) serão consideradas caso a caso após discussão com o investigador principal. Os relatórios patológicos, incluindo análise mutacional, devem estar disponíveis para revisão pelo Patrocinador.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (consulte o Apêndice A).
• Progressão prévia ou intolerância ao imatinibe. A intolerância ao imatinibe é definida como a descontinuação do imatinibe devido a evento(s) adverso(s) relacionado(s) ao tratamento com imatinibe que não foi controlável com modificações de dose.
• Progressão documentada da doença com sunitinibe de pelo menos 25 mg por dia como tratamento contínuo, ou 37,5 mg por dia com 4 semanas de tratamento/2 semanas de esquema.
• Pelo menos um local de doença mensurável na tomografia computadorizada/ressonância magnética, conforme definido pelos critérios RECIST versão 1.1 modificados (mRECIST v1.1).
• Resolução das toxicidades da terapia anterior para ≤Grau 1 (ou linha de base), incluindo anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Função adequada do órgão:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L (sem suporte por 7 dias ou 14 dias se pegfilgrastim foi administrado)
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L (sem suporte por 14 dias)
• Hemoglobina ≥8 g/dL (sem suporte por 14 dias)
• ALT e AST ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN institucional na presença de metástases hepáticas.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional. NOTA: Pacientes com bilirrubina elevada secundária à doença de Gilbert são elegíveis para participar do estudo, desde que bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN institucional e bilirrubina indireta ≤3 x LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular estimada ≥45 mL/min/1,73 m2
• Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado voluntário e por escrito
• Capacidade de engolir comprimidos
• Para indivíduos do sexo masculino, a menos que tenham sido submetidos a esterilização permanente (inclui orquidectomia bilateral), acordo para usar contracepção de barreira eficaz (ou seja, preservativos) durante o período de tratamento do estudo e por 6 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), confirmação de teste de gravidez sérico ou urinário negativo antes da dosagem do medicamento do estudo e concordância com o uso de método contraceptivo altamente eficaz com ou sem método contraceptivo de barreira durante o período de tratamento do estudo e por 6 semanas após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino que usam contracepção hormonal devem concordar em permanecer em um regime estável durante todo o estudo, a menos que uma mudança seja considerada clinicamente necessária pelo investigador.

WOCBP são definidos como aqueles fisiologicamente e anatomicamente capazes de engravidar, a menos que atendam a uma das seguintes condições:

• Pós-menopausa: 12 meses de amenorreia natural (espontânea) sem causa médica alternativa
• Histerectomia prévia
• Ooforectomia bilateral prévia
• Salpingectomia bilateral prévia

Métodos altamente eficazes de controle de natalidade incluem:

• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação, administrada por via oral, intravaginal ou transdérmica
• Contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, administrada por via oral, via injeção ou implantada
• Um dispositivo intrauterino (DIU)
• Um sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• Parceiro vasectomizado - desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo WOCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico

• A abstinência sexual, quando consistente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito, pode ser considerada aceitável com base na avaliação do Investigador, que deve levar em consideração a duração do estudo clínico. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmica, pós-ovulação) e a retirada não são consideradas métodos contraceptivos aceitáveis.

  • Expectativa de vida > 12 semanas
  • Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
  • Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
  • Pacientes com doença do sistema nervoso central são elegíveis para inscrição se tiverem recebido radioterapia ou cirurgia anterior em locais de doença metastática do SNC e não tiverem evidência de progressão clínica ou radiográfica no momento da inscrição.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia ao bezuclastinibe.
• Medicamento anticancerígeno anterior com menos de 5 meias-vidas do medicamento original e/ou seu(s) metabólito(s) ativo(s) ou 14 dias (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Recebeu inibidor(es) ou indutor(es) forte(s) do CYP3A4 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento antes da primeira dose do medicamento em estudo, o que for mais longo, ou a necessidade de continuar o tratamento com inibidor(es) ou indutor(es) forte(s) do CYP3A4( s) durante o estudo.
• GIST sem mutações de ativação primária nos exons 11 ou 9 do KIT. Outras mutações de ativação primária do KIT serão consideradas caso a caso. Pacientes com GIST com outras mutações (por exemplo, PDGFRA, SDHx, BRAF ou NF1) ou genótipo desconhecido são excluídos.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao bezuclastinibe ou sunitinibe e seus componentes.
• Toxicidade inaceitável com sunitinibe anterior na dose de 25 mg por dia.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, definida por qualquer um dos seguintes:
• Arritmias cardíacas clinicamente significativas e/ou necessidade de terapia antiarrítmica (excluindo betabloqueadores ou digoxina). Indivíduos com fibrilação atrial controlada não são excluídos.
• Síndrome do QT longo congênito ou uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, conforme definido no Apêndice D.
• Um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >470 milissegundos [ms] usando a fórmula de correção QT de Fridericia).
• História clinicamente significativa de doença cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva> Classe II da New York Heart Association. Os indivíduos não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente nos 3 meses ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início do medicamento em estudo (exceto para trombose venosa relacionada ao cateter tratada adequadamente, ocorrendo mais de 1 mês antes do início do medicamento em estudo). primeira dose do medicamento em estudo).
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos após discussão com o Investigador Principal.
• Pacientes com doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo.
• Pacientes sabidamente soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou 2. O teste de HIV não é necessário como parte da triagem.
• Cirurgia de grande porte (incluindo laparotomia abdominal) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou indivíduos que não se recuperaram adequadamente de cirurgia anterior.
• Anormalidades gastrointestinais incluindo, entre outras, náuseas e vômitos significativos, má absorção, derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Qualquer sangramento ativo, excluindo sangramento hemorroidário ou gengival
• Mulheres grávidas ou amamentando/amamentando.
• Pacientes com doença metastática do sistema nervoso central não tratada.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais sistêmicas ativas, não controladas na triagem. NOTA: Antibióticos orais para uma infecção controlada (por exemplo, infecção do trato urinário) são permitidos, desde que os sintomas sejam leves e sejam resolvidos com tratamento adequado, a critério do investigador. Indivíduos em profilaxia antimicrobiana, antifúngica ou antiviral não são especificamente excluídos se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.