SARC044：Bezuclastinib 联合舒尼替尼治疗 GIST 患者的 II 期试验

纳入标准：

• 最低年龄 18 岁
• 经组织学证实、无法手术或转移性 GIST，具有外显子 11 或外显子 9 主要 KIT 突变。 其他主要 KIT 突变（例如外显子 13、外显子 17）将在与首席研究员讨论后根据具体情况予以考虑。 包括突变分析在内的病理学报告应可供申办者审查。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2（参见附录 A）。
• 既往伊马替尼进展或不耐受。 伊马替尼不耐受被定义为由于与伊马替尼治疗相关的不良事件而停用伊马替尼，且该不良事件无法通过剂量调整来控制。
• 记录的舒尼替尼连续治疗期间疾病进展至少为每日 25 毫克，或每日 37.5 毫克，连续 4 周/2 周治疗。
• 根据修订版 RECIST 1.1 (mRECIST v1.1) 标准定义，CT/MRI 扫描中至少存在一个可测量疾病部位。
• 在首次服用研究药物之前，先前治疗的毒性已消除至≤1级（或基线），包括临床上显着的实验室异常。
• 充足的器官功能：
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1 x 109/L（7 天不支持，如果使用聚乙二醇非格司亭，则 14 天不支持）
• 血小板 ≥ 100 x 109/L（无支持14天）
• 血红蛋白 ≥8 g/dL（14 天无支持）
• ALT 和 AST ≤ 2.5 x 机构正常上限 (ULN) 或 ≤ 5.0 x 机构正常上限（存在肝转移）。
• 血清胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN。 注：继发于吉尔伯特病的胆红素升高的患者有资格参加该研究，前提是直接胆红素≤1.5 x 机构 ULN，间接胆红素 ≤3 x 机构 ULN
• 估计肾小球滤过率≥45 mL/min/1.73 平方米
• 提供书面、自愿知情同意书的能力和意愿
• 吞咽药丸的能力
• 对于男性受试者，除非接受了永久性绝育（包括双侧睾丸切除术），否则同意在研究治疗期间以及最后一剂研究药物后 6 周内使用有效的屏障避孕措施（即避孕套）。
• 对于有生育能力的女性（WOCBP），在服用研究药物之前确认血清或尿液妊娠测试呈阴性，并同意在研究治疗期间和 6 年内使用高效避孕方法（有或没有屏障避孕法）最后一次服用研究药物后几周。 使用激素避孕的女性受试者必须同意在整个研究过程中保持稳定的治疗方案，除非研究者认为在医学上有必要进行改变。

WOCBP 的定义是在生理和解剖学上具有怀孕能力，除非满足以下条件之一：

• 绝经后：12 个月无其他医学原因的自然（自发）闭经
• 既往子宫切除术
• 既往双侧卵巢切除术
• 既往双侧输卵管切除术

高效的节育方法包括：

• 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和黄体酮）激素避孕药，口服、阴道内或经皮给药
• 与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕药，口服、注射或植入
• 宫内节育器 (IUD)
• 宫内激素释放系统 (IUS)
• 双侧输卵管闭塞
• 输精管切除的伴侣 - 前提是该伴侣是 WOCBP 研究参与者的唯一性伴侣，并且输精管切除的伴侣已接受手术成功的医学评估

• 当与受试者偏好和通常的生活方式一致时，根据研究者的评估可以认为禁欲是可以接受的，研究者应考虑临床研究的持续时间。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后）和停药不被认为是可接受的避孕方法。

  • 预期寿命 > 12 周
  • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
  • 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。
  • 如果患有中枢神经系统疾病的患者先前接受过中枢神经系统转移性疾病部位的放疗或手术，并且在入组时没有临床或放射学进展的证据，则他们有资格入组。

排除标准：

• 既往接触过贝祖拉替尼。
• 先前使用的抗癌药物少于母体药物和/或其活性代谢物的 5 个半衰期或在首次服用研究药物之前 14 天（以较短者为准）。
• 在首次给药研究药物之前的 14 天内或 5 个药物半衰期内接受过强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂（以较长者为准），或者需要继续使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂治疗（ s) 研究期间。
• KIT 外显子 11 或 9 中没有主要激活突变的 GIST。其他主要 KIT 激活突变将根据具体情况予以考虑。 具有其他突变（例如 PDGFRA、SDHx、BRAF 或 NF1）或未知基因型的 GIST 患者被排除在外。
• 已知或疑似对贝祖拉替尼或舒尼替尼及其成分过敏。
• 先前每天 25 毫克舒尼替尼的毒性不可接受。
• 具有临床意义的心脏病，由以下任何一项定义：
• 临床上显着的心律失常和/或需要抗心律失常治疗（不包括β受体阻滞剂或地高辛）。 不排除房颤受控制的受试者。
• 先天性长 QT 综合征或使用已知可延长 QT 间期的合并药物（如附录 D 中定义）。
• QT/QTc 间期的基线显着延长（例如，使用 Fridericia 的 QT 校正公式重复演示 QTc 间期 >470 毫秒 [ms]）。
• 有临床意义的心脏病或充血性心力衰竭病史 > 纽约心脏协会 II 级。 受试者入组前 3 个月内不得出现不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）或新发心绞痛，或 6 个月内不得出现心肌梗死。
• 研究药物开始前 6 个月内发生过动静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞（开始研究药物前 1 个月以上发生的经充分治疗的导管相关静脉血栓除外）研究药物的第一剂）。
• 在与首席研究员讨论后，可以纳入既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估。
• 患有严重和/或不受控制的并发疾病的患者，研究者认为这些疾病可能会导致不可接受的安全风险或损害对方案的遵守。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1 或 2 血清反应呈阳性的患者。筛查过程中不需要进行 HIV 检测。
• 首次给药研究药物前 4 周内进行过重大手术（包括腹部剖腹手术），或受试者未从先前手术中充分恢复。
• 胃肠道异常，包括但不限于严重恶心和呕吐、吸收不良、胆管外分流或妨碍充分吸收的严重肠切除
• 任何活动性出血，不包括痔疮或牙龈出血
• 怀孕或哺乳/哺乳的妇女。
• 患有未经治疗的中枢神经系统转移性疾病的患者。
• 无法遵守协议规定的程序
• 筛查时出现活动性、不受控制的全身性细菌、真菌或病毒感染。 注：如果症状轻微且研究者酌情通过适当治疗有望缓解，则允许口服抗生素来控制感染（例如尿路感染）。 如果满足所有其他纳入/排除标准，则不明确排除接受抗菌、抗真菌或抗病毒预防的受试者。