SARC044 : Un essai de phase II sur le bézuclastinib en association avec le sunitinib chez des patients atteints de GIST

Critère d'intégration:

• Âge minimum de 18 ans
• GIST histologiquement confirmé, inopérable ou métastatique avec une mutation KIT primaire de l'exon 11 ou de l'exon 9. D'autres mutations primaires du KIT (par exemple, exon 13, exon 17) seront examinées au cas par cas après discussion avec le chercheur principal. Les rapports de pathologie, y compris l'analyse mutationnelle, doivent être disponibles pour examen par le promoteur.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir l'annexe A).
• Progression antérieure ou intolérance à l'imatinib. L'intolérance à l'imatinib est définie comme l'arrêt de l'imatinib en raison d'un ou plusieurs événements indésirables liés au traitement par l'imatinib qui n'étaient pas gérables avec des modifications de dose.
• Progression documentée de la maladie sous sunitinib d'au moins 25 mg par jour en traitement continu, ou 37,5 mg par jour pendant les 4 semaines de traitement/2 semaines de calendrier.
• Au moins un site de maladie mesurable au scanner/IRM tel que défini par les critères RECIST version 1.1 modifiés (mRECIST v1.1).
• Résolution des toxicités d'un traitement antérieur à ≤Grade 1 (ou référence), y compris anomalies de laboratoire cliniquement significatives, avant la première dose du médicament à l'étude.
• Fonctionnement adéquat des organes :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L (non pris en charge pendant 7 jours, ou 14 jours si du pegfilgrastim a été administré)
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L (sans support pendant 14 jours)
• Hémoglobine ≥8 g/dL (non pris en charge pendant 14 jours)
• ALT et AST ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN institutionnel en présence de métastases hépatiques.
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle. REMARQUE : Les patients présentant une bilirubine élevée secondaire à la maladie de Gilbert sont éligibles pour participer à l'étude à condition que la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN institutionnelle et la bilirubine indirecte ≤ 3 x LSN institutionnelle
• Débit de filtration glomérulaire estimé ≥45 mL/min/1,73 m2
• Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit et volontaire
• Capacité à avaler des pilules
• Pour les sujets masculins, à moins d'avoir subi une stérilisation permanente (y compris l'orchidectomie bilatérale), accord pour utiliser une contraception barrière efficace (c'est-à-dire des préservatifs) pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP), confirmation d'un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'administration du médicament à l'étude et accord sur l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace avec ou sans méthode de contraception barrière pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets féminins qui utilisent une contraception hormonale doivent accepter de suivre un régime stable tout au long de l'étude, à moins qu'un changement ne soit jugé médicalement nécessaire par l'investigateur.

Les WOCBP sont définies comme étant physiologiquement et anatomiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles ne remplissent l'une des conditions suivantes :

• Postménopause : 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) sans autre cause médicale
• Hystérectomie antérieure
• Ovariectomie bilatérale antérieure
• Salpingectomie bilatérale antérieure

Les méthodes de contrôle des naissances très efficaces comprennent :

• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation, administrée par voie orale, intravaginale ou transdermique
• Contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation, administrée par voie orale, par injection ou implantée
• Un dispositif intra-utérin (DIU)
• Un système de libération hormonale intra-utérine (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé - à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'étude WOCBP et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical

• L'abstinence sexuelle, lorsqu'elle est compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet, peut être considérée comme acceptable sur la base de l'évaluation de l'investigateur, qui doit prendre en considération la durée de l'étude clinique. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermique, post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception acceptables.

  • Espérance de vie > 12 semaines
  • Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable.
  • Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central sont éligibles à l'inscription s'ils ont déjà reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale sur des sites de maladie métastatique du SNC et ne présentent aucun signe de progression clinique ou radiographique au moment de l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Exposition préalable au bézuclastinib.
• Médicament anticancéreux antérieur inférieur à 5 demi-vies du médicament parent et/ou de son(ses) métabolite(s) actif(s) ou 14 jours (selon la période la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Vous avez reçu un ou plusieurs inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament avant la première dose du médicament à l'étude, selon la période la plus longue ou la nécessité de poursuivre le traitement avec un ou plusieurs inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ( s) pendant l'étude.
• GIST sans mutations activatrices primaires dans les exons KIT 11 ou 9. D'autres mutations activatrices primaires du KIT seront examinées au cas par cas. Les patients atteints de GIST avec d'autres mutations (par exemple, PDGFRA, SDHx, BRAF ou NF1) ou un génotype inconnu sont exclus.
• Hypersensibilité connue ou suspectée au bézuclastinib ou au sunitinib et à leurs composants.
• Toxicité inacceptable avec un sunitinib antérieur à 25 mg par jour.
• Maladie cardiaque cliniquement significative, définie par l'un des éléments suivants :
• Arythmies cardiaques cliniquement significatives et/ou nécessité d'un traitement antiarythmique (à l'exclusion des bêtabloquants ou de la digoxine). Les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée ne sont pas exclus.
• Syndrome congénital du QT long ou utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT tel que défini à l'annexe D.
• Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 470 millisecondes [ms] en utilisant la formule de correction QT de Fridericia).
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie cardiaque ou d'insuffisance cardiaque congestive> New York Heart Association Classe II. Les sujets ne doivent pas souffrir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente dans les 3 mois ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude (sauf en cas de thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus d'un mois avant le début du traitement). première dose du médicament à l'étude).
• Patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental peut être inclus après discussion avec le chercheur principal.
• Patients atteints d'une maladie médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole.
• Patients connus pour être séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2. Le test du VIH n'est pas requis dans le cadre du dépistage.
• Chirurgie majeure (y compris laparotomie abdominale) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou sujets qui ne se sont pas correctement remis d'une intervention chirurgicale antérieure.
• Anomalies gastro-intestinales, y compris, sans toutefois s'y limiter, des nausées et vomissements importants, une malabsorption, un shunt biliaire externe ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Tout saignement actif, à l'exclusion des saignements hémorroïdaires ou des gencives
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Patients atteints d'une maladie métastatique du système nerveux central non traitée.
• Incapacité de se conformer aux procédures requises par le protocole
• Infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques actives, incontrôlées lors du dépistage. REMARQUE : Les antibiotiques oraux pour une infection contrôlée (par exemple, infection des voies urinaires) sont autorisés à condition que les symptômes soient légers et devraient disparaître avec un traitement approprié à la discrétion de l'investigateur. Les sujets sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale ne sont pas spécifiquement exclus si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.