SARC044: En fase II-studie av Bezuclastinib i kombinasjon med Sunitinib hos pasienter med GIST

Inklusjonskriterier:

• Alder minimum 18 år
• Histologisk bekreftet, inoperabel eller metastatisk GIST med en ekson 11 eller ekson 9 primær KIT mutasjon. Andre primære KIT-mutasjoner (f.eks. ekson 13, ekson 17) vil bli vurdert fra sak til sak etter diskusjon med hovedetterforskeren. Patologirapporter inkludert mutasjonsanalyse bør være tilgjengelig for gjennomgang av sponsoren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (se vedlegg A).
• Tidligere progresjon på eller intoleranse overfor imatinib. Imatinib-intoleranse er definert som seponering av imatinib på grunn av en eller flere bivirkninger relatert til behandling med imatinib som ikke var håndterbar med dosemodifikasjoner.
• Dokumentert sykdomsprogresjon på sunitinib på minst 25 mg daglig som kontinuerlig behandling, eller 37,5 mg daglig med de 4 ukene på/2 uker etter planen.
• Minst ett sted for målbar sykdom på CT/MRI-skanning som definert av modifiserte RECIST versjon 1.1 (mRECIST v1.1) kriterier.
• Oppløsning av toksisiteter fra tidligere behandling til ≤grad 1 (eller baseline), inkludert klinisk signifikante laboratorieavvik, før den første dosen av studiemedikamentet.
• Tilstrekkelig organfunksjon:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 109/L (ikke støttet i 7 dager, eller 14 dager hvis pegfilgrastim ble administrert)
• Blodplater ≥ 100 x 109/L (støttes ikke i 14 dager)
• Hemoglobin ≥8 g/dL (støttes ikke i 14 dager)
• ALAT og ASAT ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5,0 x institusjonell ULN i nærvær av levermetastaser.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN. MERK: Pasienter med forhøyet bilirubin sekundært til Gilberts sykdom er kvalifisert til å delta i studien forutsatt at direkte bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN og indirekte bilirubin ≤3 x institusjonell ULN
• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥45 ml/min/1,73 m2
• Evne og vilje til å gi skriftlig, frivillig informert samtykke
• Evne til å svelge piller
• For mannlige forsøkspersoner, med mindre de har gjennomgått permanent sterilisering (inkluderer bilateral orkidektomi), avtale om å bruke effektiv barriereprevensjon (dvs. kondomer) under studiebehandlingsperioden og i 6 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
• For kvinner i fertil alder (WOCBP), bekreftelse av negativ serum- eller uringraviditetstest før dosering med studiemedikamentet og avtale om bruk av svært effektiv prevensjonsmetode med eller uten barriereprevensjonsmetode under studiebehandlingsperioden og i 6 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinnelige forsøkspersoner som bruker hormonell prevensjon må godta å forbli på et stabilt regime gjennom hele studien med mindre en endring anses medisinsk nødvendig av etterforskeren.

WOCBP er definert som definert som fysiologisk og anatomisk i stand til å bli gravid, med mindre de oppfyller en av følgende betingelser:

• Postmenopausal: 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré uten en alternativ medisinsk årsak
• Tidligere hysterektomi
• Tidligere bilateral ooforektomi
• Tidligere bilateral salpingektomi

Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

• Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, gitt oralt, intravaginalt eller transdermalt
• Hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning, gitt oralt, via injeksjon eller implantert
• En intrauterin enhet (IUD)
• Et intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusjon
• Vasektomisert partner - forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren i WOCBP-studien og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess

• Seksuell avholdenhet, når den er forenlig med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen, kan anses som akseptabel basert på vurderingen av etterforskeren, som bør ta hensyn til varigheten av den kliniske studien. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, etter eggløsning) og abstinenser anses ikke som akseptable prevensjonsmetoder.

  • Forventet levealder > 12 uker
  • For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
  • Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
  • Pasienter med sykdom i sentralnervesystemet er kvalifisert for registrering hvis de har mottatt strålebehandling eller kirurgi på steder med CNS-metastatisk sykdom og er uten bevis for klinisk eller radiografisk progresjon på tidspunktet for registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for bezuklastinib.
• Tidligere kreftlegemiddel mindre enn 5 halveringstider av det opprinnelige legemidlet og/eller dets aktive metabolitt(er) eller 14 dager (det som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Fikk sterke CYP3A4-hemmer(e) eller induktor(er) innen 14 dager eller 5 medikamenthalveringstider før første dose av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst, eller behov for å fortsette behandlingen med sterk(e) CYP3A4-hemmer(e) eller induktor( s) under studiet.
• GIST uten primære aktiverende mutasjoner i KIT-ekson 11 eller 9. Andre primære KIT-aktiverende mutasjoner vil bli vurdert fra sak til sak. Pasienter med GIST med andre mutasjoner (f.eks. PDGFRA, SDHx, BRAF eller NF1) eller ukjent genotype er ekskludert.
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor bezuklastinib eller sunitinib og deres komponenter.
• Uakseptabel toksisitet med tidligere sunitinib ved 25 mg daglig.
• Klinisk signifikant hjertesykdom, definert av ett av følgende:
• Klinisk signifikante hjertearytmier og/eller behov for antiarytmisk behandling (unntatt betablokkere eller digoksin). Personer med kontrollert atrieflimmer er ikke ekskludert.
• Medfødt langt QT-syndrom eller bruk av samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet som definert i vedlegg D.
• En markert grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall >470 millisekunder [ms] ved bruk av Fridericias QT-korreksjonsformel).
• Klinisk signifikant historie med hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt >New York Heart Association klasse II. Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina innen 3 måneder eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering.
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet (bortsett fra tilstrekkelig behandlet kateterrelatert venøs trombose mer enn 1 måned før første dose studiemedisin).
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, kan inkluderes etter diskusjon med hovedetterforskeren.
• Pasienter med alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen.
• Pasienter som er kjent for å være seropositive for humant immunsviktvirus (HIV) 1 eller 2. HIV-testing er ikke nødvendig som en del av screeningen.
• Større kirurgi (inkludert abdominal laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet, eller personer som ikke har kommet seg tilstrekkelig etter tidligere operasjon.
• Gastrointestinale abnormiteter inkludert, men ikke begrenset til, betydelig kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstern galleshunt eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon
• Enhver aktiv blødning, unntatt hemorroide- eller tannkjøttblødninger
• Kvinner som er gravide eller ammer/ammer.
• Pasienter med ubehandlet metastatisk sykdom i sentralnervesystemet.
• Manglende evne til å overholde protokollpåkrevde prosedyrer
• Aktive, ukontrollerte, systemiske bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner ved screening. MERK: Orale antibiotika for en kontrollert infeksjon (f.eks. urinveisinfeksjon) er tillatt forutsatt at symptomene er milde og forventes å forsvinne med passende behandling etter etterforskerens skjønn. Personer på antimikrobiell, antifungal eller antiviral profylakse er ikke spesifikt ekskludert dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.