SARC044: Een fase II-studie met bezuclastinib in combinatie met sunitinib bij patiënten met GIST

Inclusiecriteria:

• Leeftijd minimaal 18 jaar
• Histologisch bevestigde, inoperabele of gemetastaseerde GIST met een primaire KIT-mutatie in exon 11 of exon 9. Andere primaire KIT-mutaties (bijv. exon 13, exon 17) zullen van geval tot geval worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker. Pathologierapporten, inclusief mutatieanalyse, moeten beschikbaar zijn voor beoordeling door de Sponsor.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (zie bijlage A).
• Eerdere progressie of intolerantie voor imatinib. Imatinib-intolerantie wordt gedefinieerd als het staken van de behandeling met imatinib vanwege een of meer bijwerkingen die verband houden met de behandeling met imatinib en die niet onder controle konden worden gehouden met dosisaanpassingen.
• Gedocumenteerde ziekteprogressie op sunitinib van ten minste 25 mg per dag als continue behandeling, of 37,5 mg per dag volgens het schema van 4 weken op/2 weken.
• Ten minste één meetbare ziektelocatie op CT/MRI-scan zoals gedefinieerd door de aangepaste criteria van RECIST versie 1.1 (mRECIST v1.1).
• Het verdwijnen van de toxiciteiten vanaf eerdere therapie tot ≤graad 1 (of baseline), inclusief klinisch significante laboratoriumafwijkingen, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voldoende orgaanfunctie:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 109/l (niet ondersteund gedurende 7 dagen, of 14 dagen als pegfilgrastim werd toegediend)
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (zonder ondersteuning gedurende 14 dagen)
• Hemoglobine ≥8 g/dl (niet ondersteund gedurende 14 dagen)
• ALT en AST ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 x institutionele ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
• Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN. OPMERKING: Patiënten met verhoogd bilirubine secundair aan de ziekte van Gilbert komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat direct bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele ULN en indirect bilirubine ≤3 x institutionele ULN
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥45 ml/min/1,73 m2
• Vermogen en bereidheid om schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming te geven
• Mogelijkheid om pillen te slikken
• Voor mannelijke proefpersonen, tenzij ze een permanente sterilisatie hebben ondergaan (inclusief bilaterale orchideectomie), overeenstemming om effectieve barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP), bevestiging van een negatieve serum- of urinezwangerschapstest voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en toestemming voor het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode met of zonder een barrière-anticonceptiemethode tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden. weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke proefpersonen die hormonale anticonceptie gebruiken, moeten ermee instemmen om gedurende het hele onderzoek een stabiel regime te blijven volgen, tenzij een verandering door de onderzoeker medisch noodzakelijk wordt geacht.

WOCBP wordt gedefinieerd als gedefinieerd als fysiologisch en anatomisch in staat om zwanger te worden, tenzij ze aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

• Postmenopauzaal: 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak
• Eerdere hysterectomie
• Voorafgaande bilaterale ovariëctomie
• Eerdere bilaterale salpingectomie

Zeer effectieve methoden voor anticonceptie omvatten:

• Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, intravaginaal of transdermaal toegediend
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal toegediend, via injectie of geïmplanteerd
• Een spiraaltje (spiraaltje)
• Een intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de tuba
• Partner die een vasectomie heeft ondergaan - op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het WOCBP-onderzoek en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes

• Seksuele onthouding kan, indien consistent met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, als aanvaardbaar worden beschouwd op basis van de evaluatie van de onderzoeker, die rekening moet houden met de duur van het klinische onderzoek. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermaal, post-ovulatie) en onthouding worden niet beschouwd als aanvaardbare anticonceptiemethoden.

  • Levensverwachting van > 12 weken
  • Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
  • Patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking voor inschrijving als zij eerder radiotherapie of een operatie hebben ondergaan op plaatsen van metastatische ziekte van het CZS en geen bewijs hebben van klinische of radiografische progressie op het moment van inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan bezuclastinib.
• Eerder antikankergeneesmiddel minder dan 5 halfwaardetijden van het oorspronkelijke geneesmiddel en/of de actieve metabolieten ervan of 14 dagen (welke van de twee korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Sterke CYP3A4-remmer(s) of inductor(en) ontvangen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat het langste is, of de noodzaak om de behandeling met sterke CYP3A4-remmer(s) of inductor(en) voort te zetten s) tijdens de studie.
• GIST zonder primaire activerende mutaties in KIT-exonen 11 of 9. Andere primaire KIT-activerende mutaties zullen van geval tot geval worden overwogen. Patiënten met GIST met andere mutaties (bijv. PDGFRA, SDHx, BRAF of NF1) of een onbekend genotype zijn uitgesloten.
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor bezuclastinib of sunitinib en hun componenten.
• Onaanvaardbare toxiciteit bij eerdere sunitinib-doseringen van 25 mg per dag.
• Klinisch significante hartziekte, gedefinieerd door een van de volgende kenmerken:
• Klinisch significante hartritmestoornissen en/of de noodzaak van anti-aritmische therapie (exclusief bètablokkers of digoxine). Personen met gecontroleerde atriale fibrillatie zijn niet uitgesloten.
• Congenitaal lang QT-syndroom of gebruik van gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt, zoals gedefinieerd in bijlage D.
• Een duidelijke basisverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >470 milliseconden [ms] met behulp van de QT-correctieformule van Fridericia).
• Klinisch significante voorgeschiedenis van hartziekte of congestief hartfalen >New York Heart Association Klasse II. De proefpersonen mogen geen instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuwe angina pectoris hebben binnen de 3 maanden of een myocardinfarct hebben binnen de 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (waaronder transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (behalve voor adequaat behandelde kathetergerelateerde veneuze trombose die meer dan 1 maand vóór de start van het onderzoek optreedt). eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel).
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, kunnen worden geïncludeerd na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen.
• Patiënten waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2. HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening.
• Grote operatie (inclusief abdominale laparotomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of bij proefpersonen die niet voldoende hersteld zijn van een eerdere operatie.
• Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, significante misselijkheid en braken, malabsorptie, externe galwegshunt of significante darmresectie die adequate absorptie zou uitsluiten
• Elke actieve bloeding, met uitzondering van aambeien- of tandvleesbloedingen
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven.
• Patiënten met onbehandelde metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel.
• Onvermogen om te voldoen aan de door het protocol vereiste procedures
• Actieve, ongecontroleerde, systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties bij screening. OPMERKING: Orale antibiotica voor een gecontroleerde infectie (bijv. urineweginfectie) zijn toegestaan, op voorwaarde dat de symptomen mild zijn en naar verwachting zullen verdwijnen met de juiste behandeling, naar goeddunken van de onderzoeker. Onderwerpen die antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe ondergaan, worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria wordt voldaan.