SARC044: Eine Phase-II-Studie mit Bezuclastinib in Kombination mit Sunitinib bei Patienten mit GIST

Einschlusskriterien:

• Mindestalter 18 Jahre
• Histologisch bestätigter, inoperabler oder metastasierter GIST mit einer primären KIT-Mutation in Exon 11 oder Exon 9. Andere primäre KIT-Mutationen (z. B. Exon 13, Exon 17) werden von Fall zu Fall nach Diskussion mit dem Hauptforscher in Betracht gezogen. Pathologische Berichte einschließlich Mutationsanalysen sollten dem Sponsor zur Überprüfung zur Verfügung stehen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (siehe Anhang A).
• Vorherige Progression oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib. Unter Imatinib-Intoleranz versteht man das Absetzen von Imatinib aufgrund unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung mit Imatinib, die mit Dosisanpassungen nicht beherrschbar waren.
• Dokumentierte Krankheitsprogression unter Sunitinib von mindestens 25 mg täglich als Dauerbehandlung oder 37,5 mg täglich bei 4-wöchiger Einnahme/2-wöchigem Behandlungsplan.
• Mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung im CT/MRT-Scan, wie durch die modifizierten Kriterien von RECIST Version 1.1 (mRECIST v1.1) definiert.
• Auflösung von Toxizitäten aus der vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 (oder den Ausgangswert), einschließlich klinisch signifikanter Laboranomalien, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Ausreichende Organfunktion:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l (nicht unterstützt für 7 Tage oder 14 Tage, wenn Pegfilgrastim verabreicht wurde)
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/L (14 Tage lang nicht unterstützt)
• Hämoglobin ≥8 g/dl (14 Tage lang nicht unterstützt)
• ALT und AST ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x institutionelle ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutioneller ULN. HINWEIS: Patienten mit erhöhtem Bilirubin infolge der Gilbert-Krankheit sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern das direkte Bilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle ULN und das indirekte Bilirubin ≤3 x institutionelle ULN
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥45 ml/min/1,73 m2
• Fähigkeit und Bereitschaft zur freiwilligen schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung
• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Für männliche Probanden gilt, sofern sie sich keiner dauerhaften Sterilisation (einschließlich bilateraler Orchidektomie) unterzogen haben, die Zustimmung, während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption (d. h. Kondome) zu verwenden.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Bestätigung eines negativen Schwangerschaftstests im Serum oder Urin vor der Verabreichung des Studienmedikaments und Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode mit oder ohne Barriere-Verhütungsmethode während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Weibliche Probanden, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen zustimmen, während der gesamten Studie ein stabiles Regime beizubehalten, es sei denn, der Prüfer hält eine Änderung für medizinisch notwendig.

Als WOCBP gelten Personen, die physiologisch und anatomisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie erfüllen eine der folgenden Bedingungen:

• Postmenopausal: 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache
• Vorherige Hysterektomie
• Vorherige bilaterale Oophorektomie
• Vorherige bilaterale Salpingektomie

Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

• Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs, oral, intravaginal oder transdermal verabreicht
• Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs, oral verabreicht, per Injektion oder implantiert
• Ein Intrauterinpessar (IUP)
• Ein intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS)
• Beidseitiger Tubenverschluss
• Vasektomierter Partner – vorausgesetzt, der Partner ist der einzige Sexualpartner des WOCBP-Studienteilnehmers und der vasektomierte Partner hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten

• Sexuelle Abstinenz kann, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden vereinbar ist, auf der Grundlage der Beurteilung des Prüfarztes, der die Dauer der klinischen Studie berücksichtigen sollte, als akzeptabel angesehen werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalenderabstinenz, Ovulationsabstinenz, symptothermische Abstinenz, Postovulationsabstinenz) und Entzug gelten nicht als akzeptable Verhütungsmethoden.

  • Lebenserwartung > 12 Wochen
  • Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
  • Patienten mit einer Erkrankung des Zentralnervensystems können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie zuvor eine Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff an Stellen mit ZNS-Metastasen erhalten haben und zum Zeitpunkt der Registrierung keine Anzeichen einer klinischen oder radiologischen Progression vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber Bezuclastinib.
• Vorheriges Krebsmedikament weniger als 5 Halbwertszeiten des Ausgangsarzneimittels und/oder seiner aktiven Metaboliten oder 14 Tage (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Arzneimittelhalbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder die Notwendigkeit, die Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren fortzusetzen( s) während des Studiums.
• GIST ohne primäre aktivierende Mutationen in den KIT-Exons 11 oder 9. Andere primäre KIT-aktivierende Mutationen werden von Fall zu Fall in Betracht gezogen. Patienten mit GIST mit anderen Mutationen (z. B. PDGFRA, SDHx, BRAF oder NF1) oder unbekanntem Genotyp sind ausgeschlossen.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Bezuclastinib oder Sunitinib und deren Bestandteile.
• Inakzeptable Toxizität bei vorheriger Sunitinib-Dosis von 25 mg täglich.
• Klinisch bedeutsame Herzerkrankung, definiert durch eine der folgenden Bedingungen:
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder die Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Therapie (ausgenommen Betablocker oder Digoxin). Personen mit kontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, wie in Anhang D definiert.
• Eine deutliche Grundverlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 470 Millisekunden [ms] unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia).
• Klinisch signifikante Vorgeschichte von Herzerkrankungen oder Herzinsuffizienz > Klasse II der New York Heart Association. Die Probanden dürfen keine instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu auftretende Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder einen Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung haben.
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation (mit Ausnahme einer angemessen behandelten katheterbedingten Venenthrombose, die mehr als 1 Monat vor dem Medikament auftritt). erste Dosis des Studienmedikaments).
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer eingeschlossen werden.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten.
• Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder 2 sind. Ein HIV-Test ist im Rahmen des Screenings nicht erforderlich.
• Größere Operation (einschließlich abdominaler Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Probanden, die sich von der vorherigen Operation nicht ausreichend erholt haben.
• Gastrointestinale Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, starke Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, äußerer Gallengangsshunt oder erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption ausschließen würde
• Jegliche aktive Blutung, ausgenommen Hämorrhoiden- oder Zahnfleischbluten
• Frauen, die schwanger sind oder stillen/stillen.
• Patienten mit unbehandelter metastasierender Erkrankung des Zentralnervensystems.
• Unfähigkeit, die vom Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
• Aktive, unkontrollierte, systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen beim Screening. HINWEIS: Orale Antibiotika gegen eine kontrollierte Infektion (z. B. Harnwegsinfektion) sind zulässig, sofern die Symptome mild sind und voraussichtlich durch eine geeignete Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes verschwinden. Personen, die eine antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Prophylaxe erhalten, werden nicht ausdrücklich ausgeschlossen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.