SARC044: Studie fáze II bezuklastinibu v kombinaci se sunitinibem u pacientů s GIST

Kritéria pro zařazení:

• Věk minimálně 18 let
• Histologicky potvrzený, inoperabilní nebo metastatický GIST s primární mutací KIT exonu 11 nebo exonu 9. Další primární mutace KIT (např. exon 13, exon 17) budou zváženy případ od případu po diskusi s hlavním zkoušejícím. Zprávy o patologii včetně analýzy mutací by měly být k dispozici pro kontrolu sponzorem.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz příloha A).
• Předchozí progrese nebo intolerance imatinibu. Intolerance imatinibu je definována jako přerušení léčby imatinibem z důvodu nežádoucí příhody (příhod) souvisejících s léčbou imatinibem, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávky.
• Zdokumentovaná progrese onemocnění při podávání sunitinibu v dávce alespoň 25 mg denně jako kontinuální léčba nebo 37,5 mg denně se schématem 4 týdny/2 týdny.
• Alespoň jedno místo měřitelného onemocnění na CT/MRI, jak je definováno upravenými kritérii RECIST verze 1.1 (mRECIST v1.1).
• Vymizení toxicit z předchozí terapie na ≤ stupeň 1 (nebo výchozí), včetně klinicky významných laboratorních abnormalit, před první dávkou studovaného léku.
• Přiměřená funkce orgánů:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l (nepodporováno po dobu 7 dnů nebo 14 dnů, pokud byl podáván pegfilgrastim)
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l (nepodporováno po dobu 14 dnů)
• Hemoglobin ≥8 g/dl (nepodporováno po dobu 14 dnů)
• ALT a AST ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ústavní ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN. POZNÁMKA: Pacienti se zvýšeným bilirubinem v důsledku Gilbertovy choroby jsou způsobilí k účasti ve studii za předpokladu, že přímý bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN a nepřímý bilirubin ≤ 3 x ústavní ULN
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥45 ml/min/1,73 m2
• Schopnost a ochota poskytnout písemný, dobrovolný informovaný souhlas
• Schopnost polykat pilulky
• U mužských subjektů, pokud nepodstoupili trvalou sterilizaci (zahrnuje bilaterální orchidektomii), souhlas s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce (tj. kondomů) během studijního léčebného období a po dobu 6 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• U žen ve fertilním věku (WOCBP) potvrzení negativního těhotenského testu v séru nebo moči před podáním studovaného léku a souhlas s používáním vysoce účinné metody antikoncepce s nebo bez bariérové ​​metody antikoncepce během období studie a po dobu 6 týdnů po poslední dávce studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí souhlasit s tím, že zůstanou na stabilním režimu po celou dobu studie, pokud zkoušející nepovažuje změnu za lékařsky nutnou.

WOCBP jsou definovány jako fyziologicky a anatomicky schopné otěhotnět, pokud nesplňují jednu z následujících podmínek:

• Postmenopauza: 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey bez alternativní lékařské příčiny
• Předchozí hysterektomie
• Předchozí bilaterální ooforektomie
• Předchozí bilaterální salpingektomie

Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

• Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progesteron) spojená s inhibicí ovulace, podávaná perorálně, intravaginálně nebo transdermálně
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace, podávaná perorálně, injekčně nebo implantovaná
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii – za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie WOCBP a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení chirurgického úspěchu

• Sexuální abstinenci, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu, lze považovat za přijatelnou na základě hodnocení zkoušejícího, který by měl vzít v úvahu dobu trvání klinické studie. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, po ovulaci) a vysazení nejsou považovány za přijatelné metody antikoncepce.

  • Předpokládaná délka života > 12 týdnů
  • U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
  • Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
  • Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému jsou způsobilí k zařazení, pokud podstoupili předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok v místech metastatického onemocnění CNS a v době zařazení nemají známky klinické nebo radiografické progrese.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice bezuklastinibu.
• Předchozí protirakovinné léčivo méně než 5 poločasů původního léčiva a/nebo jeho aktivního metabolitu (metabolitů) nebo 14 dní (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léčiva.
• Dostal(a) silný(é) inhibitor(y) nebo induktor(y) CYP3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léku, podle toho, co je delší, nebo potřeba pokračovat v léčbě silným inhibitorem(y) nebo induktorem(y) CYP3A4 s) během studia.
• GIST bez primárních aktivačních mutací v exonech 11 nebo 9 KIT. Další primární aktivační mutace KIT budou zvažovány případ od případu. Pacienti s GIST s jinými mutacemi (např. PDGFRA, SDHx, BRAF nebo NF1) nebo neznámým genotypem jsou vyloučeni.
• Známá nebo suspektní hypersenzitivita na bezuklastinib nebo sunitinib a jejich složky.
• Nepřijatelná toxicita s předchozím sunitinibem v dávce 25 mg denně.
• Klinicky významné srdeční onemocnění, definované kterýmkoli z následujících:
• Klinicky významné srdeční arytmie a/nebo potřeba antiarytmické léčby (s výjimkou betablokátorů nebo digoxinu). Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní nejsou vyloučeny.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo užívání souběžných léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, jak je definováno v Příloze D.
• Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakovaná demonstrace intervalu QTc > 470 milisekund [ms] pomocí Fridericiova korekčního vzorce QT).
• Klinicky významná anamnéza srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání >třída II New York Heart Association. Subjekty nesmí mít nestabilní anginu pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklou anginu pectoris během 3 měsíců nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením.
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studie (s výjimkou adekvátně léčené žilní trombózy související s katetrem, ke které došlo více než 1 měsíc před první dávka studovaného léku).
• Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemají potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni po diskusi s hlavním zkoušejícím.
• Pacienti se závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo 2. Testování HIV není součástí screeningu.
• Velký chirurgický zákrok (včetně abdominální laparotomie) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo subjekty, které se dostatečně nezotavily po předchozí operaci.
• Gastrointestinální abnormality včetně, ale bez omezení, významné nevolnosti a zvracení, malabsorpce, externího biliárního zkratu nebo významné resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci
• Jakékoli aktivní krvácení, s výjimkou krvácení z hemoroidů nebo dásní
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící/kojící.
• Pacienti s neléčeným metastatickým onemocněním centrálního nervového systému.
• Neschopnost dodržet protokolem požadované postupy
• Aktivní, nekontrolované, systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekce při screeningu. POZNÁMKA: Perorální antibiotika pro kontrolovanou infekci (např. infekce močových cest) jsou povolena za předpokladu, že symptomy jsou mírné a očekává se, že odezní vhodnou léčbou podle uvážení zkoušejícího. Subjekty na antimikrobiální, antifungální nebo antivirové profylaxi nejsou specificky vyloučeny, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.