SARC044: Badanie II fazy bezuklastynibu w skojarzeniu z sunitynibem u pacjentów z GIST

Kryteria przyjęcia:

• Minimalny wiek 18 lat
• Histologicznie potwierdzony, nieoperacyjny lub przerzutowy GIST z pierwotną mutacją KIT w eksonie 11. lub 9. Inne pierwotne mutacje KIT (np. ekson 13, ekson 17) będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku po dyskusji z głównym badaczem. Raporty patologiczne, w tym analiza mutacji, powinny być dostępne do wglądu dla Sponsora.
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik A).
• Wcześniejsza progresja lub nietolerancja imatinibu. Nietolerancję imatynibu definiuje się jako przerwanie leczenia imatynibem z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem imatynibem, którego nie dało się opanować poprzez modyfikację dawki.
• Udokumentowana progresja choroby podczas stosowania sunitynibu w dawce co najmniej 25 mg na dobę w leczeniu ciągłym lub 37,5 mg na dobę w schemacie 4 tygodnie leczenia/2 tygodnie.
• Co najmniej jedno miejsce mierzalnej choroby w tomografii komputerowej/MRI zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST wersja 1.1 (mRECIST v1.1).
• Ustąpienie toksyczności od wcześniejszej terapii do stopnia ≤ 1 (lub wartości początkowej), w tym klinicznie istotnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Odpowiednia funkcja narządów:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 x 109/l (bez wsparcia przez 7 dni lub 14 dni w przypadku podawania pegfilgrastymu)
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/L (bez wsparcia przez 14 dni)
• Hemoglobina ≥8 g/dL (bez wsparcia przez 14 dni)
• ALT i AST ≤ 2,5 x górna granica normy w ośrodku lub ≤ 5,0 x górna granica normy w ośrodku w przypadku przerzutów do wątroby.
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji. UWAGA: Do badania kwalifikują się pacjenci z podwyższonym poziomem bilirubiny w przebiegu choroby Gilberta, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN w placówce i bilirubina pośrednia ≤3 x GGN w placówce
• Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥45 ml/min/1,73 m2
• Możliwość i chęć wyrażenia pisemnej, dobrowolnej i świadomej zgody
• Możliwość połykania tabletek
• W przypadku mężczyzn, jeśli nie przeszli trwałej sterylizacji (w tym obustronnej orchidektomii), zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji barierowej (tj. prezerwatyw) podczas okresu leczenia objętego badaniem i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego w surowicy lub moczu przed podaniem badanego leku oraz zgoda na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji z barierową metodą antykoncepcji lub bez niej w okresie leczenia objętego badaniem oraz przez 6 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną muszą wyrazić zgodę na kontynuowanie stosowania stałego schematu leczenia przez cały czas trwania badania, chyba że badacz uzna zmianę za niezbędną z medycznego punktu widzenia.

WOCBP definiuje się jako fizjologicznie i anatomicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają jeden z poniższych warunków:

• Okres pomenopauzalny: 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej
• Wcześniejsza histerektomia
• Wcześniejsza obustronna wycięcie jajników
• Wcześniejsza obustronna salpingektomia

Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń zalicza się:

• Złożona (zawierająca estrogen i progesteron) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, w postaci zastrzyków lub wszczepiana
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
• Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS)
• Obustronne zamknięcie jajowodów
• Partner poddany wazektomii – pod warunkiem, że jest on jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania WOCBP i że partner poddany wazektomii otrzymał ocenę medyczną potwierdzającą powodzenie operacji

• Abstynencja seksualna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwykłym trybem życia pacjenta, może zostać uznana za akceptowalną w oparciu o ocenę badacza, który powinien wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są uważane za akceptowalne metody antykoncepcji.

  • Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
  • W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
  • Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalny poziom wirusa HCV.
  • Pacjenci z chorobami ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się do włączenia do badania, jeśli wcześniej przeszli radioterapię lub operację w miejscu występowania przerzutów do OUN i w momencie włączenia nie stwierdzają progresji klinicznej ani radiograficznej.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na bezuklastynib.
• Wcześniejszy lek przeciwnowotworowy krótszy niż 5 okresów półtrwania leku macierzystego i/lub jego aktywnego metabolitu(ów) lub 14 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Otrzymano silny inhibitor(y) lub induktor(y) CYP3A4 w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku przed pierwszą dawką badanego leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub konieczność kontynuowania leczenia silnym inhibitorem(ami) lub induktorem CYP3A4( s) w trakcie badania.
• GIST bez pierwotnych mutacji aktywujących w eksonach 11 lub 9 KIT. Inne pierwotne mutacje aktywujące KIT będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku. Wykluczeni są pacjenci z GIST z innymi mutacjami (np. PDGFRA, SDHx, BRAF lub NF1) lub nieznanym genotypem.
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na bezuklastynib lub sunitynib i ich składniki.
• Niedopuszczalna toksyczność w przypadku wcześniejszego stosowania sunitynibu w dawce 25 mg na dobę.
• Klinicznie istotna choroba serca, definiowana przez którekolwiek z poniższych kryteriów:
• Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca i/lub konieczność leczenia antyarytmicznego (z wyłączeniem beta-blokerów lub digoksyny). Nie wyklucza się pacjentów z kontrolowanym migotaniem przedsionków.
• Wrodzony zespół długiego QT lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, zgodnie z definicją w Załączniku D.
• Znaczne wyjściowe wydłużenie odstępu QT/QTc (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 470 milisekund [ms] przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT Fridericii).
• Klinicznie istotna choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie >klasa II New York Heart Association. Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy w spoczynku) lub dławicy piersiowej o nowym początku w ciągu 3 miesięcy lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar naczyniowy mózgu (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (z wyjątkiem odpowiednio leczonej zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem występującej ponad 1 miesiąc przed podaniem leku). pierwsza dawka badanego leku).
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, mogą zostać włączeni po dyskusji z głównym badaczem.
• Pacjenci z ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą współistniejącą, która w opinii badacza może powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrażać przestrzeganiu protokołu.
• Pacjenci, o których wiadomo, że są seropozytywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1 lub 2. Badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane w ramach badań przesiewowych.
• Poważny zabieg chirurgiczny (w tym laparotomia jamy brzusznej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub pacjenci, którzy nie doszli do odpowiedniej formy po wcześniejszej operacji.
• Nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym między innymi znaczne nudności i wymioty, zaburzenia wchłaniania, zewnętrzny przeciek żółciowy lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie
• Wszelkie aktywne krwawienia, z wyjątkiem krwawień hemoroidalnych i dziąseł
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci z nieleczoną chorobą przerzutową do ośrodkowego układu nerwowego.
• Niemożność zastosowania się do wymaganych procedur protokołu
• Aktywne, niekontrolowane, ogólnoustrojowe infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe podczas badania przesiewowego. UWAGA: Doustne antybiotyki w przypadku kontrolowanej infekcji (np. infekcji dróg moczowych) są dozwolone pod warunkiem, że objawy są łagodne i oczekuje się, że ustąpią po zastosowaniu odpowiedniego leczenia, według uznania badacza. Pacjenci stosujący profilaktykę przeciwdrobnoustrojową, przeciwgrzybiczą lub przeciwwirusową nie są specjalnie wykluczani, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.