SARC044: Исследование фазы II безукластиниба в комбинации с сунитинибом у пациентов с ГИСО

Критерии включения:

• Возраст минимум 18 лет
• Гистологически подтвержденный неоперабельный или метастатический ГИСО с первичной мутацией KIT в экзоне 11 или экзоне 9. Другие первичные мутации KIT (например, экзон 13, экзон 17) будут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения с главным исследователем. Отчеты о патологии, включая мутационный анализ, должны быть доступны для рассмотрения Спонсору.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус эффективности 0–2 (см. Приложение A).
• Предыдущее прогрессирование или непереносимость иматиниба. Непереносимость иматиниба определяется как прекращение приема иматиниба из-за нежелательных явлений, связанных с лечением иматинибом, которые не удалось устранить путем изменения дозы.
• Подтверждено прогрессирование заболевания при приеме сунитиниба в дозе по меньшей мере 25 мг в день в режиме непрерывного лечения или в дозе 37,5 мг в день в режиме приема 4 недели/2 недели.
• По крайней мере, один участок заболевания, поддающийся измерению при КТ/МРТ, как определено модифицированными критериями RECIST версии 1.1 (mRECIST v1.1).
• Разрешение токсичности от предшествующей терапии до степени ≤1 (или исходного уровня), включая клинически значимые лабораторные отклонения, до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Адекватная функция органов:
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1 x 109/л (без поддержки в течение 7 дней или 14 дней при назначении пегфилграстима)
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л (без поддержки в течение 14 дней)
• Гемоглобин ≥8 г/дл (без поддержки в течение 14 дней)
• АЛТ и АСТ ≤ 2,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 x институциональная ВГН при наличии метастазов в печени.
• Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x институциональная ВГН. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с повышенным билирубином, вторичным по отношению к болезни Жильбера, имеют право на участие в исследовании при условии, что прямой билирубин <1,5 x институциональная ВГН и непрямой билирубин <3 x институциональная ВГН.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73 м2
• Способность и желание предоставить письменное добровольное информированное согласие
• Возможность глотать таблетки
• Для субъектов мужского пола, за исключением случаев, когда они прошли постоянную стерилизацию (включая двустороннюю орхидэктомию), согласие на использование эффективных барьерных контрацептивов (т.е. презервативов) в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Для женщин детородного возраста (WOCBP) подтверждение отрицательного результата теста на беременность в сыворотке или моче перед приемом исследуемого препарата и согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции с барьерным методом контрацепции или без него в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 лет. недель после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола, использующие гормональную контрацепцию, должны согласиться оставаться на стабильном режиме на протяжении всего исследования, если только исследователь не сочтет изменение необходимым с медицинской точки зрения.

WOCBP определяются как люди, физиологически и анатомически способные забеременеть, если они не соответствуют одному из следующих условий:

• Постменопауза: 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи без альтернативной медицинской причины.
• Предварительная гистерэктомия
• Предыдущая двусторонняя овариэктомия
• Предыдущая двусторонняя сальпингэктомия

К высокоэффективным методам контроля рождаемости относятся:

• Комбинированные (эстроген- и прогестеронсодержащие) гормональные контрацептивы, связанные с подавлением овуляции, вводимые перорально, интравагинально или чрескожно.
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции, вводимая перорально, посредством инъекции или имплантируемая.
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Партнер, подвергшийся вазэктомии - при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования WOCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства.

• Сексуальное воздержание, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта, может считаться приемлемым на основании оценки исследователя, который должен принять во внимание продолжительность клинического исследования. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермическое, постовуляционное) и абстиненция не считаются приемлемыми методами контрацепции.

  • Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
  • Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
  • Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
  • Пациенты с заболеванием центральной нервной системы имеют право на участие в исследовании, если они ранее получали лучевую терапию или хирургическое вмешательство на участках метастатического поражения ЦНС и на момент включения у них нет признаков клинического или рентгенологического прогрессирования.

Критерий исключения:

• Предыдущий прием безукластиниба.
• Предыдущий противораковый препарат менее чем за 5 периодов полураспада исходного препарата и/или его активного метаболита(ов) или за 14 дней (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение сильного ингибитора(ов) или индуктора(ов) CYP3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата до приема первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, или необходимость продолжения лечения сильным ингибитором(ами) или индуктором CYP3A4( у) во время исследования.
• GIST без первичных активирующих мутаций в экзонах 11 или 9 KIT. Другие первичные мутации, активирующие KIT, будут рассматриваться в каждом конкретном случае. Пациенты с GIST с другими мутациями (например, PDGFRA, SDHx, BRAF или NF1) или неизвестным генотипом исключаются.
• Известная или подозреваемая гиперчувствительность к безукластинибу или сунитинибу и их компонентам.
• Неприемлемая токсичность при предшествующем приеме сунитиниба в дозе 25 мг в день.
• Клинически значимое заболевание сердца, определяемое любым из следующих признаков:
• Клинически значимые нарушения сердечного ритма и/или необходимость антиаритмической терапии (исключая бета-блокаторы или дигоксин). Не исключаются субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или прием сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT, как определено в Приложении D.
• Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc >470 миллисекунд [мс] с использованием формулы коррекции QT Фридерисии).
• Клинически значимый анамнез заболеваний сердца или застойной сердечной недостаточности > II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. У субъектов не должно быть нестабильной стенокардии (симптомы стенокардии в состоянии покоя), впервые возникшей стенокардии в течение 3 месяцев или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до начала применения исследуемого препарата (за исключением адекватно леченного катетер-связанного венозного тромбоза, возникшего более чем за 1 месяц до начала лечения). первая доза исследуемого препарата).
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены после обсуждения с главным исследователем.
• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут создать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Пациенты, о которых известно, что они серопозитивны к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или 2. Тестирование на ВИЧ в рамках скрининга не требуется.
• Крупное хирургическое вмешательство (включая лапаротомию брюшной полости) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или субъекты, которые не восстановились должным образом после предыдущей операции.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая, помимо прочего, значительную тошноту и рвоту, мальабсорбцию, наружный желчный шунт или значительную резекцию кишечника, которая препятствует адекватному всасыванию.
• Любое активное кровотечение, за исключением геморроя или кровотечения десен.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью/кормят грудью.
• Пациенты с нелеченными метастатическими заболеваниями центральной нервной системы.
• Неспособность соблюдать процедуры, требуемые протоколом.
• Активные, неконтролируемые системные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции при скрининге. ПРИМЕЧАНИЕ. Пероральные антибиотики при контролируемой инфекции (например, инфекции мочевыводящих путей) разрешены при условии, что симптомы легкие и, как ожидается, исчезнут при соответствующем лечении по усмотрению исследователя. Субъекты, получающие противомикробную, противогрибковую или противовирусную профилактику, специально не исключаются, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.