SARC044: A bezuklasztinib szunitinibbel kombinált II. fázisú vizsgálata GIST-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Korhatár minimum 18 év
• Szövettanilag igazolt, inoperábilis vagy metasztatikus GIST exon 11 vagy exon 9 elsődleges KIT mutációval. A többi elsődleges KIT mutációt (pl. 13. exon, 17. exon) eseti alapon mérlegeljük, miután megbeszéltük a vezető kutatóval. A patológiai jelentéseknek, beleértve a mutációs elemzést is, a szponzor számára áttekintésre rendelkezésre kell állniuk.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2 (lásd az A függeléket).
• Az imatinib korábbi progressziója vagy intolerancia. Az imatinib intolerancia az imatinib-kezelés abbahagyása az imatinib-kezeléssel kapcsolatos olyan nemkívánatos esemény(ek) miatt, amelyek dózismódosítással nem kezelhetők.
• A betegség dokumentált progressziója legalább napi 25 mg-os szunitinib folyamatos kezelésben, vagy napi 37,5 mg a 4 hetes/2 hetes kezelési rend szerint.
• A CT/MRI vizsgálaton legalább egy mérhető betegség helye a módosított RECIST 1.1-es verzió (mRECIST v1.1) kritériumai szerint.
• A korábbi kezelésből származó toxicitások feloldása ≤ 1. fokozatra (vagy kiindulási értékre), beleértve a klinikailag jelentős laboratóriumi eltéréseket is, a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
• Megfelelő szervi működés:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1 x 109/l (7 napig nem támogatott, vagy 14 napig, ha pegfilgrasztimot adtak be)
• Vérlemezkék ≥ 100 x 109/l (14 napig nem támogatott)
• Hemoglobin ≥8 g/dl (14 napig nem támogatott)
• ALT és AST ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) vagy ≤ 5,0-szerese az intézményi ULN-nek májmetasztázisok jelenlétében.
• Szérum bilirubin ≤ 1,5 x intézményi ULN. MEGJEGYZÉS: A Gilbert-kór következtében megemelkedett bilirubinszinttel rendelkező betegek részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a direkt bilirubin ≤1,5-szerese az intézményi ULN-nek és a közvetett bilirubinszint ≤3-szor az intézményi ULN-nek
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≥45 ml/perc/1,73 m2
• Képesség és hajlandóság írásbeli, önkéntes, tájékozott beleegyezés megadására
• A tabletták lenyelésének képessége
• Férfi alanyok esetében, hacsak nem estek át tartós sterilizáláson (beleértve a kétoldali orchidectomiát is), beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást (azaz óvszert) alkalmaznak a vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hétig.
• Fogamzóképes nők (WOCBP) esetében a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatív eredményének megerősítése a vizsgált gyógyszer adagolása előtt, valamint beleegyezés a nagyon hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, akadálymentes fogamzásgátlási módszerrel a vizsgálati kezelési időszak alatt és 6 héttel a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Azoknak a női alanyoknak, akik hormonális fogamzásgátlást használnak, bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat során a stabil kezelési rendet alkalmazzák, kivéve, ha a vizsgálatot végző orvos orvosilag szükségesnek tartja a változtatást.

A WOCBP meghatározása szerint fiziológiailag és anatómiailag alkalmas a teherbeesésre, kivéve, ha megfelel az alábbi feltételek egyikének:

• Postmenopauzális: 12 hónapos természetes (spontán) amenorrhoea alternatív orvosi ok nélkül
• Előző méheltávolítás
• Korábbi kétoldali ooforektómia
• Előzetes kétoldali salpingectomia

A nagyon hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

• Kombinált (ösztrogén és progeszteron tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár, orálisan, intravaginálisan vagy transzdermálisan beadva
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár, szájon át, injekcióval vagy beültetett
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Egy méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás
• Vázectomizált partner – feltéve, hogy a partner a WOCBP-vizsgálatban résztvevő egyetlen szexuális partnere, és a vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről

• A szexuális absztinencia, ha összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával, a vizsgáló értékelése alapján elfogadhatónak tekinthető, akinek figyelembe kell vennie a klinikai vizsgálat időtartamát. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovuláció, tünetmentes, ovuláció utáni) és megvonás nem tekinthető elfogadható fogamzásgátlási módszernek.

  • Várható élettartam > 12 hét
  • Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt.
  • Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. Azok a HCV-fertőzött résztvevők, akik jelenleg kezelés alatt állnak, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
  • A központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek akkor vehetnek részt, ha előzetesen sugárkezelést vagy műtétet kaptak a központi idegrendszeri metasztatikus betegség helyén, és a felvétel időpontjában nem mutatkozott klinikai vagy radiográfiai progresszió.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes bezuklastinib expozíció.
• A korábbi rákellenes gyógyszer felezési ideje kevesebb, mint 5, mint a kiindulási gyógyszer és/vagy aktív metabolitja(i), vagy 14 nappal (amelyik rövidebb) a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
• Erős CYP3A4 inhibitor(oka)t vagy induktor(oka)t kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy 5 gyógyszer felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, vagy az erős CYP3A4 gátló(k) vagy induktor(ok) kezelésének folytatása szükséges. s) a vizsgálat során.
• GIST primer aktiváló mutációk nélkül a 11-es vagy 9-es KIT-exonban. Egyéb elsődleges KIT-aktiváló mutációkat eseti alapon figyelembe kell venni. Az egyéb mutációkkal (pl. PDGFRA, SDHx, BRAF vagy NF1) vagy ismeretlen genotípusú GIST-ben szenvedő betegek kizártak.
• A bezuklastinibbel vagy szunitinibbel és összetevőikkel szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység.
• Elfogadhatatlan toxicitás előzetes napi 25 mg szunitinib mellett.
• Klinikailag jelentős szívbetegség, amelyet a következők bármelyike ​​határoz meg:
• Klinikailag jelentős szívritmuszavarok és/vagy antiarrhythmiás terápia szükségessége (kivéve a béta-blokkolókat vagy a digoxint). A kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok nincsenek kizárva.
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot a D. függelékben meghatározottak szerint.
• A QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása (pl. 470 milliszekundum [ms] feletti QTc-intervallum ismételt bemutatása Fridericia QT korrekciós képletével).
• Klinikailag jelentős szívbetegség vagy pangásos szívelégtelenség anamnézisében >New York Heart Association II. osztály. Az alanyoknak nem lehet instabil anginája (nyugalmi anginás tünetek) vagy újonnan fellépő anginában a felvételt megelőző 3 hónapon belül, illetve szívizominfarktusban 6 hónapon belül.
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 6 hónapon belül (kivéve a megfelelően kezelt, katéterrel összefüggő vénás trombózist, amely több mint 1 hónappal a vizsgálat előtt történt vizsgálati gyógyszer első adagja).
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatásosságának értékelését, a vizsgálatvezetővel való megbeszélést követően bevonhatók.
• Súlyos és/vagy kontrollálatlan egyidejű egészségügyi betegségben szenvedő betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy veszélyeztethetik a protokoll betartását.
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy szeropozitívak a humán immundeficiencia vírus (HIV) 1-re vagy 2-re. HIV-teszt nem szükséges a szűrés részeként.
• Nagy műtét (beleértve a hasi laparotomiát) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül, vagy olyan alanyok, akik nem gyógyultak meg megfelelően a korábbi műtétből.
• Emésztőrendszeri rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan, jelentős hányingert és hányást, felszívódási zavart, külső epeúti shuntot vagy jelentős bélreszekciót, amelyek kizárják a megfelelő felszívódást
• Bármilyen aktív vérzés, kivéve az aranyér- vagy fogínyvérzést
• Terhes vagy szoptató/szoptató nők.
• Kezeletlen központi idegrendszeri metasztatikus betegségben szenvedő betegek.
• Képtelenség megfelelni a protokoll által előírt eljárásoknak
• Aktív, kontrollálatlan, szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések a szűréskor. MEGJEGYZÉS: Ellenőrzött fertőzések (pl. húgyúti fertőzés) esetén orális antibiotikumok megengedettek, feltéve, hogy a tünetek enyhék, és várhatóan a vizsgáló döntése alapján megfelelő kezeléssel megszűnnek. Az antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes profilaxisban részesülő alanyok nincsenek kifejezetten kizárva, ha minden egyéb felvételi/kizárási kritérium teljesül.