SARC044: Et fase II-forsøg med Bezuclastinib i kombination med Sunitinib hos patienter med GIST

Inklusionskriterier:

• Alder minimum 18 år
• Histologisk bekræftet, inoperabel eller metastatisk GIST med en exon 11 eller exon 9 primær KIT mutation. Andre primære KIT-mutationer (f.eks. exon 13, exon 17) vil blive overvejet fra sag til sag efter drøftelse med den primære efterforsker. Patologirapporter inklusive mutationsanalyse bør være tilgængelige til gennemgang af sponsoren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (se appendiks A).
• Tidligere progression på eller intolerance over for imatinib. Imatinib-intolerans er defineret som seponering af imatinib på grund af en eller flere bivirkninger relateret til behandling med imatinib, som ikke kunne håndteres med dosisændringer.
• Dokumenteret sygdomsprogression på sunitinib på mindst 25 mg dagligt som kontinuerlig behandling eller 37,5 mg dagligt med de 4 uger på/2 ugers skema.
• Mindst ét ​​sted for målbar sygdom på CT/MRI-scanning som defineret af modificerede RECIST version 1.1 (mRECIST v1.1) kriterier.
• Resolution af toksiciteter fra tidligere behandling til ≤grad 1 (eller baseline), inklusive klinisk signifikante laboratorieabnormiteter, før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tilstrækkelig organfunktion:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 109/L (ikke understøttet i 7 dage eller 14 dage, hvis pegfilgrastim blev administreret)
• Blodplader ≥ 100 x 109/L (ikke understøttet i 14 dage)
• Hæmoglobin ≥8 g/dL (ikke understøttet i 14 dage)
• ALAT og ASAT ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 x institutionel ULN i nærvær af levermetastaser.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN. BEMÆRK: Patienter med forhøjet bilirubin sekundært til Gilberts sygdom er berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at direkte bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel ULN og indirekte bilirubin ≤3 x institutionel ULN
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥45 ml/min/1,73 m2
• Evne og vilje til at give skriftligt, frivilligt informeret samtykke
• Evne til at sluge piller
• For mandlige forsøgspersoner, medmindre de har gennemgået permanent sterilisering (inkluderer bilateral orkidektomi), aftale om at bruge effektiv barriereprævention (dvs. kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), bekræftelse af negativ serum- eller uringraviditetstest før dosering med forsøgslægemidlet og aftale om brugen af ​​højeffektiv præventionsmetode med eller uden barrierepræventionsmetode i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6. uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige forsøgspersoner, der bruger hormonel prævention, skal acceptere at forblive på et stabilt regime under hele undersøgelsen, medmindre en ændring anses for medicinsk nødvendig af investigator.

WOCBP er defineret som defineret som fysiologisk og anatomisk i stand til at blive gravid, medmindre de opfylder en af ​​følgende betingelser:

• Postmenopausal: 12 måneders naturlig (spontan) amenoré uden en alternativ medicinsk årsag
• Tidligere hysterektomi
• Forudgående bilateral oophorektomi
• Tidligere bilateral salpingektomi

Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

• Kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, leveret oralt, intravaginalt eller transdermalt
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, indgivet oralt, via injektion eller implanteret
• En intrauterin enhed (IUD)
• Et intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner - forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for deltageren i WOCBP-studiet, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes

• Seksuel afholdenhed, når den er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil, kan anses for acceptabel baseret på undersøgelsen fra investigator, som bør tage varigheden af ​​den kliniske undersøgelse i betragtning. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, efter ægløsning) og abstinenser betragtes ikke som acceptable præventionsmetoder.

  • Forventet levetid på > 12 uger
  • For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
  • Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
  • Patienter med sygdom i centralnervesystemet er berettiget til optagelse, hvis de tidligere har modtaget strålebehandling eller operation på steder med metastatisk sygdom i CNS og er uden tegn på klinisk eller radiografisk progression på tidspunktet for indskrivningen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for bezuclastinib.
• Tidligere anticancerlægemiddel mindre end 5 halveringstider af moderlægemidlet og/eller dets aktive metabolit(er) eller 14 dage (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Modtog stærke CYP3A4-hæmmer(e) eller inducer(er) inden for 14 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst, eller behovet for at fortsætte behandlingen med stærke CYP3A4-hæmmer(e) eller inducer(er) s) under undersøgelsen.
• GIST uden primære aktiverende mutationer i KIT exon 11 eller 9. Andre primære KIT-aktiverende mutationer vil blive overvejet fra sag til sag. Patienter med GIST med andre mutationer (f.eks. PDGFRA, SDHx, BRAF eller NF1) eller ukendt genotype er udelukket.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for bezuclastinib eller sunitinib og deres komponenter.
• Uacceptabel toksicitet med tidligere sunitinib ved 25 mg dagligt.
• Klinisk signifikant hjertesygdom, defineret ved et af følgende:
• Klinisk signifikante hjertearytmier og/eller behov for antiarytmisk behandling (eksklusive betablokkere eller digoxin). Personer med kontrolleret atrieflimren er ikke udelukket.
• Medfødt langt QT-syndrom eller brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet som defineret i appendiks D.
• En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >470 millisekunder [ms] ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel).
• Klinisk signifikant historie med hjertesygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens >New York Heart Association klasse II. Forsøgspersoner må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet (bortset fra tilstrækkeligt behandlet kateterrelateret venetrombose, der forekommer mere end 1 måned før første dosis af undersøgelseslægemidlet).
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, kan inkluderes efter drøftelse med den primære investigator.
• Patienter med alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• Patienter, der vides at være seropositive for humant immundefektvirus (HIV) 1 eller 2. HIV-test er ikke påkrævet som en del af screeningen.
• Større operation (inklusive abdominal laparotomi) inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet, eller forsøgspersoner, der ikke er blevet tilstrækkeligt raske efter tidligere operation.
• Gastrointestinale abnormiteter, herunder, men ikke begrænset til, betydelig kvalme og opkastning, malabsorption, ekstern galde-shunt eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Enhver aktiv blødning, undtagen hæmoride- eller tandkødsblødning
• Kvinder, der er gravide eller ammer/ammer.
• Patienter med ubehandlet metastatisk sygdom i centralnervesystemet.
• Manglende evne til at overholde protokolkrævede procedurer
• Aktive, ukontrollerede, systemiske bakterielle, svampe eller virale infektioner ved screening. BEMÆRK: Orale antibiotika til en kontrolleret infektion (f.eks. urinvejsinfektion) er tilladt, forudsat at symptomerne er milde og forventes at forsvinde med passende behandling efter investigatorens skøn. Personer på antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse er ikke specifikt udelukket, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.