SARC044: Vaiheen II koe bezuklastinibistä yhdistelmänä sunitinibin kanssa potilailla, joilla on GIST

Sisällyttämiskriteerit:

• Alaikäraja 18 vuotta
• Histologisesti vahvistettu, käyttökelvoton tai metastaattinen GIST, jossa on eksonin 11 tai eksonin 9 primaarinen KIT-mutaatio. Muita primäärisiä KIT-mutaatioita (esim. eksoni 13, eksoni 17) harkitaan tapauskohtaisesti päätutkijan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen. Patologiaraporttien, mukaan lukien mutaatioanalyysit, tulee olla saatavilla sponsorin tarkastettavaksi.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (katso liite A).
• Aiempi imatinibihoidon eteneminen tai intoleranssi. Imatinibi-intoleranssi määritellään imatinibihoidon lopettamiseksi imatinibihoitoon liittyvän haittatapahtuman tai haittavaikutusten vuoksi, joita ei voitu hallita annosta muuttamalla.
• Dokumentoitu sairauden eteneminen sunitinibillä vähintään 25 mg vuorokaudessa jatkuvana hoitona tai 37,5 mg vuorokaudessa 4 viikon/2 viikon aikataululla.
• Ainakin yksi mitattavissa oleva sairauskohta CT-/MRI-skannauksessa muokatun RECIST-version 1.1 (mRECIST v1.1) -kriteerien mukaisesti.
• Aiemman hoidon toksisuuksien ratkaiseminen ≤ asteeseen 1 (tai lähtötasoon), mukaan lukien kliinisesti merkittävät laboratorioarvojen poikkeavuudet, ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Riittävä elimen toiminta:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 x 109/l (ei tuettua 7 päivään tai 14 päivään, jos pegfilgrastiimia annettiin)
• Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l (ei tuettu 14 päivään)
• Hemoglobiini ≥8 g/dl (ei tuettu 14 päivään)
• ALAT- ja ASAT-arvot ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5,0 x laitoksen normaali yläraja maksametastaasien esiintyessä.
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN. HUOMAA: Potilaat, joiden bilirubiini on kohonnut Gilbertin taudin seurauksena, voivat osallistua tutkimukseen, jos suora bilirubiini on ≤ 1,5 x laitoksen ULN ja epäsuora bilirubiini ≤ 3 x laitoksen ULN
• Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥45 ml/min/1,73 m2
• Kyky ja halu antaa kirjallinen, vapaaehtoinen tietoinen suostumus
• Kyky niellä pillereitä
• Miesten osalta, elleivät he ole käyneet pysyvästi steriloituina (mukaan lukien kahdenvälinen orkidean poisto), suostumus käyttämään tehokasta esteehkäisyä (eli kondomia) tutkimushoitojakson aikana ja 6 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP) negatiivisen seerumin tai virtsan raskaustestin vahvistus ennen tutkimuslääkkeen antamista ja suostumus erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön joko esteehkäisymenetelmän kanssa tai ilman sitä tutkimushoidon aikana ja 6 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naispuolisten koehenkilöiden, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyä, on suostuttava pysymään vakaalla hoito-ohjelmalla koko tutkimuksen ajan, ellei tutkija katso muutosta lääketieteellisesti tarpeelliseksi.

WOCBP:t määritellään fysiologisesti ja anatomisesti kykeneviksi tulla raskaaksi, elleivät ne täytä jotakin seuraavista ehdoista:

• Postmenopausaalinen: 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä
• Aikaisempi kohdunpoisto
• Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto
• Aiempi kahdenvälinen salpingektomia

Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

• Yhdistetty (estrogeenia ja progesteronia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, annettuna suun kautta, intravaginaalisesti tai transdermaalisesti
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon, annettuna suun kautta, injektiona tai implantoituna
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• Vasektomoitu kumppani - edellyttäen, että kumppani on WOCBP-tutkimuksen osallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta

• Seksuaalista pidättymistä voidaan pitää hyväksyttävänä tutkijan arvion perusteella, jos se on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa, ja hänen tulee ottaa huomioon kliinisen tutkimuksen kesto. Jaksottaista pidättymistä (esim. kalenteri, ovulaatio, oireiden aiheuttama, ovulaation jälkeinen) ja vieroitusta ei pidetä hyväksyttävinä ehkäisymenetelminä.

  • Odotettavissa oleva elinikä > 12 viikkoa
  • Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
  • Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
  • Keskushermostosairautta sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet aiemmin sädehoitoa tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeisiin ja heillä ei ole näyttöä kliinisestä tai radiologisesta etenemisestä ilmoittautumisajankohtana.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistus bezuklastinibille.
• Aikaisempi syöpälääke alle 5 puoliintumisaikaa emolääkkeestä ja/tai sen aktiivisesta metaboliitteista tai 14 päivää (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Sai vahvoja CYP3A4-estäjiä tai indusoreita 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, sen mukaan kumpi on pidempi, tai tarvetta jatkaa hoitoa vahvoilla CYP3A4-estäjillä tai indusoijalla s) tutkimuksen aikana.
• GIST ilman primaarisia aktivoivia mutaatioita KIT-eksoneissa 11 tai 9. Muut primaariset KIT-aktivoivat mutaatiot otetaan huomioon tapauskohtaisesti. Potilaat, joilla on muita mutaatioita (esim. PDGFRA, SDHx, BRAF tai NF1) tai tuntematon genotyyppi, suljetaan pois.
• Tunnettu tai epäilty yliherkkyys bezuklastinibille tai sunitinibille ja niiden aineosille.
• Ei-hyväksyttävä myrkyllisyys, kun sunitinibia on käytetty aikaisemmalla annoksella 25 mg päivässä.
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, jonka määrittelee jokin seuraavista:
• Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt ja/tai rytmihäiriölääkkeiden tarve (pois lukien beetasalpaajat tai digoksiini). Potilaita, joilla on kontrolloitu eteisvärinä, ei suljeta pois.
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai samanaikainen lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa liitteen D mukaisesti.
• Merkittävä QT/QTc-välin pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuva QTc-välin >470 millisekuntia [ms] osoittaminen Friderician QT-korjauskaavalla).
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai sydämen vajaatoiminta >New York Heart Association Class II. Koehenkilöillä ei saa olla epästabiilia angina pectoris-oireita (lepotilan angina pectoris) tai uutta anginaa 3 kuukauden sisällä eikä sydäninfarktia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua katetriin liittyvää laskimotromboosia, joka ilmenee yli 1 kuukausi ennen tutkimusta ensimmäinen annos tutkimuslääkettä).
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin, voidaan ottaa mukaan päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
• Potilaat, joilla on vakava ja/tai hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan seropositiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) 1 tai 2 suhteen. HIV-testiä ei vaadita osana seulontaa.
• Suuri leikkaus (mukaan lukien vatsan laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tai henkilöt, jotka eivät ole toipuneet riittävästi aikaisemmasta leikkauksesta.
• Ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, merkittävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, ulkoinen sapen shuntti tai merkittävä suolen resektio, jotka estävät riittävän imeytymisen
• Mikä tahansa aktiivinen verenvuoto, lukuun ottamatta peräpukamien tai ienverenvuotoa
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät/imettävät.
• Potilaat, joilla on hoitamaton keskushermoston metastaattinen sairaus.
• Kyvyttömyys noudattaa protokollan edellyttämiä menettelyjä
• Aktiiviset, hallitsemattomat, systeemiset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot seulonnassa. HUOMAUTUS: Oraaliset antibiootit hallitun infektion (esim. virtsatieinfektion) hoitoon ovat sallittuja edellyttäen, että oireet ovat lieviä ja niiden odotetaan paranevan asianmukaisella hoidolla tutkijan harkinnan mukaan. Antimikrobista, sieni- tai viruslääkettä estäviä potilaita ei suljeta pois erityisesti, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät.