SARC044: En fas II-studie av Bezuclastinib i kombination med Sunitinib hos patienter med GIST

Inklusionskriterier:

• Ålder minst 18 år
• Histologiskt bekräftad, inoperabel eller metastaserande GIST med en primär KIT-mutation av exon 11 eller exon 9. Andra primära KIT-mutationer (t.ex. exon 13, exon 17) kommer att övervägas från fall till fall efter diskussion med huvudutredaren. Patologirapporter inklusive mutationsanalys bör finnas tillgängliga för granskning av sponsorn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2 (se bilaga A).
• Tidigare progression på eller intolerans mot imatinib. Imatinibintolerans definieras som utsättande av imatinib på grund av en eller flera biverkningar relaterade till behandling med imatinib som inte kunde hanteras med dosändringar.
• Dokumenterad sjukdomsprogression på sunitinib på minst 25 mg dagligen som kontinuerlig behandling, eller 37,5 mg dagligen med 4 veckor på/2 veckor enligt schemat.
• Minst ett ställe för mätbar sjukdom på CT/MRI-skanning enligt definition av modifierade RECIST version 1.1 (mRECIST v1.1) kriterier.
• Upplösning av toxicitet från tidigare behandling till ≤Grad 1 (eller baslinje), inklusive kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser, före den första dosen av studieläkemedlet.
• Tillräcklig organfunktion:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 x 109/L (stödd inte under 7 dagar, eller 14 dagar om pegfilgrastim administrerades)
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L (stöds inte i 14 dagar)
• Hemoglobin ≥8 g/dL (stöds inte i 14 dagar)
• ALAT och ASAT ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5,0 x institutionell ULN i närvaro av levermetastaser.
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell ULN. OBS: Patienter med förhöjt bilirubin sekundärt till Gilberts sjukdom är berättigade att delta i studien förutsatt att direkt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell ULN och indirekt bilirubin ≤3 x institutionell ULN
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥45 ml/min/1,73 m2
• Förmåga och vilja att ge skriftligt, frivilligt informerat samtycke
• Förmåga att svälja piller
• För manliga försökspersoner, om de inte har genomgått permanent sterilisering (inkluderar bilateral orkidektomi), överenskommelse om att använda effektiva barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) under studiebehandlingsperioden och i 6 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• För kvinnor i fertil ålder (WOCBP), bekräftelse av negativt serum- eller uringraviditetstest före dosering med studieläkemedlet och överenskommelse om användning av högeffektiv preventivmetod med eller utan en barriärpreventivmetod under studiens behandlingsperiod och under 6 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnliga försökspersoner som använder hormonellt preventivmedel måste gå med på att fortsätta med en stabil kur under hela studien såvida inte en förändring anses medicinskt nödvändig av utredaren.

WOCBP definieras som fysiologiskt och anatomiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte uppfyller något av följande villkor:

• Postmenopausal: 12 månader av naturlig (spontan) amenorré utan alternativ medicinsk orsak
• Tidigare hysterektomi
• Tidigare bilateral ooforektomi
• Tidigare bilateral salpingektomi

Mycket effektiva metoder för preventivmedel inkluderar:

• Kombinerad (östrogen- och progesteroninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, tillförd oralt, intravaginalt eller transdermalt
• Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning, tillförd oralt, via injektion eller implanterad
• En intrauterin enhet (IUD)
• Ett intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Bilateral tubal ocklusion
• Vasektomerad partner - förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till WOCBP-studiedeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång

• Sexuell avhållsamhet, när den överensstämmer med patientens föredragna och vanliga livsstil, kan anses acceptabel baserat på utvärderingen av utredaren, som bör ta hänsyn till den kliniska studiens varaktighet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, efter ägglossning) och abstinenser anses inte vara acceptabla preventivmedel.

  • Förväntad livslängd > 12 veckor
  • För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
  • Deltagare med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande är på behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
  • Patienter med sjukdom i centrala nervsystemet är berättigade till inskrivning om de tidigare har fått strålbehandling eller kirurgi på platser med metastaserad CNS-sjukdom och inte har bevis för klinisk eller röntgenprogression vid tidpunkten för inskrivningen.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för bezuklastinib.
• Tidigare anticancerläkemedel mindre än 5 halveringstider av moderläkemedlet och/eller dess aktiva metabolit(er) eller 14 dagar (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet.
• Fick starka CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 14 dagar eller 5 läkemedelshalveringstider före den första dosen av studieläkemedlet, beroende på vilken som är längre, eller behovet av att fortsätta behandlingen med starka CYP3A4-hämmare eller inducerare ( s) under studien.
• GIST utan primära aktiverande mutationer i KIT-exon 11 eller 9. Andra primära KIT-aktiverande mutationer kommer att övervägas från fall till fall. Patienter med GIST med andra mutationer (t.ex. PDGFRA, SDHx, BRAF eller NF1) eller okänd genotyp exkluderas.
• Känd eller misstänkt överkänslighet mot bezuklastinib eller sunitinib och deras komponenter.
• Oacceptabel toxicitet med tidigare sunitinib vid 25 mg dagligen.
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, definierad av något av följande:
• Kliniskt signifikanta hjärtarytmier och/eller behov av antiarytmisk behandling (exklusive betablockerare eller digoxin). Patienter med kontrollerat förmaksflimmer är inte uteslutna.
• Medfödd långt QT-syndrom eller användning av samtidig medicinering som är känt för att förlänga QT-intervallet enligt definitionen i bilaga D.
• En markant baslinjeförlängning av QT/QTc-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall >470 millisekunder [ms] med Fridericias QT-korrigeringsformel).
• Kliniskt signifikant historia av hjärtsjukdom eller kongestiv hjärtsvikt >New York Heart Association klass II. Försökspersoner får inte ha instabil angina (anginala symtom i vila) eller nyuppstått angina inom 3 månader eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjades (förutom adekvat behandlad kateterrelaterad venös trombos som inträffade mer än 1 månad före första dosen av studieläkemedlet).
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen kan inkluderas efter diskussion med huvudutredaren.
• Patienter med allvarlig och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet.
• Patienter som är kända för att vara seropositiva för humant immunbristvirus (HIV) 1 eller 2. HIV-testning krävs inte som en del av screening.
• Större operationer (inklusive abdominal laparotomi) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, eller patienter som inte har återhämtat sig adekvat från tidigare operation.
• Gastrointestinala abnormiteter inklusive, men inte begränsat till, betydande illamående och kräkningar, malabsorption, extern gallvägshunt eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption
• Alla aktiva blödningar, exklusive hemorrojder eller tandköttsblödningar
• Kvinnor som är gravida eller ammar/ammar.
• Patienter med obehandlad metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet.
• Oförmåga att följa de protokoll som krävs
• Aktiva, okontrollerade, systemiska bakterie-, svamp- eller virusinfektioner vid screening. OBS: Orala antibiotika för en kontrollerad infektion (t.ex. urinvägsinfektion) är tillåtna förutsatt att symtomen är milda och förväntas försvinna med lämplig behandling efter utredarens gottfinnande. Patienter på antimikrobiell, svampdödande eller antiviral profylax exkluderas inte specifikt om alla andra inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda.