SARC044: ensayo de fase II de bezuclastinib en combinación con sunitinib en pacientes con GIST

Criterios de inclusión:

• Edad mínima de 18 años.
• GIST histológicamente confirmado, inoperable o metastásico con una mutación KIT primaria en el exón 11 o el exón 9. Otras mutaciones KIT primarias (p. ej., exón 13, exón 17) se considerarán caso por caso después de discutirlo con el investigador principal. Los informes de patología, incluido el análisis mutacional, deben estar disponibles para su revisión por parte del Patrocinador.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2 (consulte el Apéndice A).
• Progresión previa o intolerancia a imatinib. La intolerancia a imatinib se define como la interrupción del tratamiento con imatinib debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento con imatinib que no fueron manejables con modificaciones de dosis.
• Progresión documentada de la enfermedad con sunitinib de al menos 25 mg al día como tratamiento continuo, o 37,5 mg al día con las 4 semanas/2 semanas del programa.
• Al menos un sitio de enfermedad medible en la tomografía computarizada / resonancia magnética según lo definido por los criterios RECIST modificados versión 1.1 (mRECIST v1.1).
• Resolución de las toxicidades de la terapia anterior a ≤ Grado 1 (o valor inicial), incluidas anomalías de laboratorio clínicamente significativas, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Función adecuada de los órganos:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/l (sin soporte durante 7 días o 14 días si se administró pegfilgrastim)
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L (sin soporte durante 14 días)
• Hemoglobina ≥8 g/dL (sin soporte durante 14 días)
• ALT y AST ≤ 2,5 x límite superior normal institucional (LSN) o ≤ 5,0 x LSN institucional en presencia de metástasis hepáticas.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional. NOTA: Los pacientes con bilirrubina elevada secundaria a la enfermedad de Gilbert son elegibles para participar en el estudio siempre que la bilirrubina directa sea ≤1,5 ​​x LSN institucional y la bilirrubina indirecta ≤3 x LSN institucional.
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥45 ml/min/1,73 m2
• Capacidad y voluntad de proporcionar consentimiento informado voluntario y por escrito.
• Capacidad para tragar pastillas.
• Para los sujetos masculinos, a menos que se hayan sometido a una esterilización permanente (incluye orquidectomía bilateral), acepte utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz (es decir, condones) durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Para mujeres en edad fértil (WOCBP), confirmación de una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la dosificación del fármaco del estudio y aceptación del uso de un método anticonceptivo altamente eficaz con o sin un método anticonceptivo de barrera durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales deben aceptar permanecer en un régimen estable durante todo el estudio, a menos que el investigador considere médicamente necesario un cambio.

Las WOCBP se definen como personas fisiológica y anatómicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que cumplan una de las siguientes condiciones:

• Posmenopáusica: 12 meses de amenorrea natural (espontánea) sin una causa médica alternativa
• Histerectomía previa
• Ooforectomía bilateral previa
• Salpingectomía bilateral previa

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación, administrada por vía oral, intravaginal o transdérmica
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, administrada por vía oral, mediante inyección o implantada
• Un dispositivo intrauterino (DIU)
• Un sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• Pareja vasectomizada: siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del estudio WOCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.

• La abstinencia sexual, cuando sea consistente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, puede considerarse aceptable según la evaluación del Investigador, quien debe tomar en consideración la duración del estudio clínico. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotérmica, posovulación) y la abstinencia no se consideran métodos anticonceptivos aceptables.

  • Esperanza de vida > 12 semanas
  • Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
  • Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central son elegibles para la inscripción si han recibido radioterapia o cirugía previa en sitios de enfermedad metastásica del SNC y no tienen evidencia de progresión clínica o radiográfica en el momento de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a bezuclastinib.
• Medicamento anticancerígeno previo con menos de 5 vidas medias del fármaco original y/o su(s) metabolito(s) activo(s) o 14 días (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Recibió inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias del fármaco antes de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más prolongado, o la necesidad de continuar el tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 ( s) durante el estudio.
• GIST sin mutaciones activadoras primarias en los exones 11 o 9 de KIT. Otras mutaciones activadoras primarias de KIT se considerarán caso por caso. Se excluyen los pacientes con GIST con otras mutaciones (p. ej., PDGFRA, SDHx, BRAF o NF1) o genotipo desconocido.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a bezuclastinib o sunitinib y sus componentes.
• Toxicidad inaceptable con sunitinib previo a 25 mg al día.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, definida por cualquiera de los siguientes:
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o necesidad de tratamiento antiarrítmico (excluidos betabloqueantes o digoxina). No se excluyen los sujetos con fibrilación auricular controlada.
• Síndrome congénito de QT largo o uso de medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT como se define en el Apéndice D.
• Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >470 milisegundos [ms] usando la fórmula de corrección QT de Fridericia).
• Historia clínicamente significativa de enfermedad cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva > Clase II de la New York Heart Association. Los sujetos no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición dentro de los 3 meses o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (excepto la trombosis venosa relacionada con el catéter tratada adecuadamente que ocurra más de 1 mes antes del inicio del estudio). primera dosis del fármaco del estudio).
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse después de discutirlo con el investigador principal.
• Pacientes con enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que a juicio del investigador podría provocar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Pacientes que se sabe que son seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2. No se requiere la prueba del VIH como parte del examen.
• Cirugía mayor (incluida laparotomía abdominal) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o sujetos que no se han recuperado adecuadamente de una cirugía anterior.
• Anomalías gastrointestinales que incluyen, entre otras, náuseas y vómitos importantes, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada.
• Cualquier sangrado activo, excepto sangrado hemorroidal o de encías.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando/amamantando.
• Pacientes con enfermedad metastásica del sistema nervioso central no tratada.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos por el protocolo.
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas activas, no controladas en el cribado. NOTA: Se permiten antibióticos orales para una infección controlada (p. ej., infección del tracto urinario) siempre que los síntomas sean leves y se espere que se resuelvan con el tratamiento adecuado a criterio del investigador. Los sujetos que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no están específicamente excluidos si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.