SARC044: uno studio di fase II su bezuclastinib in combinazione con sunitinib in pazienti affetti da GIST

Criterio di inclusione:

• Età minima 18 anni
• GIST confermato istologicamente, inoperabile o metastatico con una mutazione primaria KIT nell'esone 11 o nell'esone 9. Altre mutazioni primarie di KIT (ad esempio, esone 13, esone 17) saranno prese in considerazione caso per caso dopo aver discusso con il ricercatore principale. I rapporti patologici, inclusa l'analisi mutazionale, dovrebbero essere disponibili per la revisione da parte dello Sponsor.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2 (vedere Appendice A).
• Precedente progressione o intolleranza a imatinib. L’intolleranza a imatinib è definita come l’interruzione di imatinib a causa di uno o più eventi avversi correlati al trattamento con imatinib che non erano gestibili con modifiche della dose.
• Progressione della malattia documentata con sunitinib con almeno 25 mg al giorno come trattamento continuo o 37,5 mg al giorno con lo schema di 4 settimane su/2 settimane.
• Almeno un sito di malattia misurabile alla scansione TC/MRI come definito dai criteri modificati RECIST versione 1.1 (mRECIST v1.1).
• Risoluzione delle tossicità dalla terapia precedente a ≤ Grado 1 (o basale), comprese anomalie di laboratorio clinicamente significative, prima della prima dose del farmaco in studio.
• Funzione organica adeguata:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L (non supportata per 7 giorni o 14 giorni se è stato somministrato pegfilgrastim)
• Piastrine ≥ 100 x 109/L (non supportato per 14 giorni)
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (non supportata per 14 giorni)
• ALT e AST ≤ 2,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) o ≤ 5,0 x ULN istituzionale in presenza di metastasi epatiche.
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale. NOTA: i pazienti con bilirubina elevata secondaria alla malattia di Gilbert sono idonei a partecipare allo studio a condizione che la bilirubina diretta sia ≤1,5 ​​x ULN istituzionale e la bilirubina indiretta ≤3 x ULN istituzionale
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥45 ml/min/1,73 m2
• Capacità e volontà di fornire il consenso informato scritto e volontario
• Capacità di ingoiare pillole
• Per i soggetti di sesso maschile, a meno che non siano stati sottoposti a sterilizzazione permanente (inclusa l'orchiectomia bilaterale), accordo di utilizzare un contraccettivo di barriera efficace (ad esempio preservativi) durante il periodo di trattamento in studio e per 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Per le donne in età fertile (WOCBP), conferma del risultato negativo al test di gravidanza su siero o urine prima della somministrazione del farmaco in studio e accordo all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace con o senza un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento in studio e per 6 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso femminile che utilizzano contraccettivi ormonali devono accettare di rimanere con un regime stabile per tutta la durata dello studio, a meno che un cambiamento non sia ritenuto necessario dal punto di vista medico dallo sperimentatore.

Le WOCBP sono definite come fisiologicamente e anatomicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non soddisfino una delle seguenti condizioni:

• Postmenopausa: 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) senza una causa medica alternativa
• Precedente isterectomia
• Precedente ovariectomia bilaterale
• Precedente salpingectomia bilaterale

I metodi altamente efficaci di controllo delle nascite includono:

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, somministrata per via orale, intravaginale o transdermica
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, somministrata per via orale, tramite iniezione o impiantata
• Un dispositivo intrauterino (IUD)
• Un sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato - a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio WOCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico

• L'astinenza sessuale, quando compatibile con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, può essere considerata accettabile sulla base della valutazione dello sperimentatore, che dovrebbe prendere in considerazione la durata dello studio clinico. L’astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, post ovulazione) e l’astinenza non sono considerati metodi contraccettivi accettabili.

  • Aspettativa di vita > 12 settimane
  • Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
  • I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
  • I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale sono idonei all'arruolamento se hanno ricevuto precedente radioterapia o intervento chirurgico in siti di malattia metastatica del sistema nervoso centrale e non presentano evidenza di progressione clinica o radiografica al momento dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a bezuclastinib.
• Precedente farmaco antitumorale con meno di 5 emivite del farmaco originario e/o dei suoi metaboliti attivi o 14 giorni (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha ricevuto forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco prima della prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo, o la necessità di continuare il trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 ( s) durante lo studio.
• GIST senza mutazioni attivanti primarie negli esoni 11 o 9 di KIT. Altre mutazioni attivanti primarie di KIT verranno prese in considerazione caso per caso. Sono esclusi i pazienti con GIST con altre mutazioni (ad esempio, PDGFRA, SDHx, BRAF o NF1) o genotipo sconosciuto.
• Ipersensibilità nota o sospetta a bezuclastinib o sunitinib e ai loro componenti.
• Tossicità inaccettabile con il precedente sunitinib alla dose di 25 mg al giorno.
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, definita da uno dei seguenti:
• Aritmie cardiache clinicamente significative e/o necessità di terapia antiaritmica (esclusi beta-bloccanti o digossina). Non sono esclusi i soggetti con fibrillazione atriale controllata.
• Sindrome congenita del QT lungo o uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT come definito nell'Appendice D.
• Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >470 millisecondi [ms] utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia).
• Anamnesi clinicamente significativa di malattia cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia > Classe II della New York Heart Association. I soggetti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza entro 3 mesi o infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica più di 1 mese prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio prima dose del farmaco in studio).
• I pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi previa discussione con lo sperimentatore principale.
• Pazienti con patologie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo.
• Pazienti noti per essere sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2. Il test HIV non è richiesto come parte dello screening.
• Intervento chirurgico maggiore (inclusa laparotomia addominale) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o soggetti che non si sono ripresi adeguatamente da un precedente intervento chirurgico.
• Anomalie gastrointestinali inclusi, ma non limitati a, nausea e vomito significativi, malassorbimento, shunt biliare esterno o resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento
• Qualsiasi sanguinamento attivo, escluso sanguinamento emorroidario o gengivale
• Donne in gravidanza o in allattamento/allattamento al seno.
• Pazienti con malattia metastatica del sistema nervoso centrale non trattata.
• Impossibilità di rispettare le procedure richieste dal protocollo
• Infezioni batteriche, fungine o virali sistemiche attive, non controllate allo screening. NOTA: gli antibiotici orali per un'infezione controllata (ad esempio, infezione del tratto urinario) sono consentiti a condizione che i sintomi siano lievi e si prevede che si risolvano con un trattamento appropriato a discrezione dello sperimentatore. I soggetti sottoposti a profilassi antimicrobica, antifungina o antivirale non sono specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.