敗血症患者の臨床転帰に対する選択的ビタミン D 受容体活性化の影響

敗血症患者のビタミンDレベルの低下が有害な転帰と有意な関連性を示したという証拠がある。

大規模な PETAL-VIOLET 試験は米国の 44 の病院で実施され、ビタミン D 欠乏症の重症患者 1,358 人（80% 以上が内科疾患で ICU に入院）が登録されました。 研究プロトコールには、重症患者に対する非常に早期のビタミンD3補給（単回経腸用量540,000 IU）が含まれていた。 その結果、早期の高用量のビタミンD3補給は、90日死亡率や入院期間に関してプラセボよりも利点がなく、参加者のグループ間に差は見られなかったことが示されました。

2番目の大規模研究であるVITdAL-ICUランダム化臨床試験は、ビタミンD欠乏症（20ng/mL以下）の重症成人患者492人を対象に、ビタミンD3を経口投与または経鼻胃管経由で1回、54万IUの用量で投与し、その後ビタミンD3を投与する群に割り当てられて実施された。毎月90,000 IUの維持用量を5か月間投与する。またはプラセボ。 入院期間、入院死亡率、6か月死亡率には群間に差はなかった。 重度のビタミンD欠乏症（≤12ng/mL）のサブグループ分析では、ビタミンD3摂取者では病院死亡率のみが有意に低かった。

最近のメタアナリシスでは、合計2187人の患者を対象とした11件のランダム化対照試験が行われ、重症患者へのビタミンD補給により人工呼吸器とICU滞在期間が短縮されると結論づけた。 死亡率と入院期間に有意差は認められなかった。

ICU 集団に関するこれらの研究の多くには、敗血症患者を含む混合 ICU 集団が含まれていました。 敗血症患者のみを対象として実施された研究は少数のみでした。 VITdAL-ICU試験とPETAL-VIOLET試験には、登録時の敗血症有病率が低い重症患者（7.7％と33.3％）が含まれていたため、敗血症サブグループ分析では敗血症患者におけるビタミンD補給の有効性について明確な結論を得ることができなかった。

また、パリカルシトールの腎臓に対する有益な抗炎症作用および抗酸化作用はよく知られているため、将来的には、敗血症患者集団におけるビタミンD受容体の選択的活性化剤（例えばパリカルシトール）の影響の可能性を調査する必要がある。および心血管系。

パリカルシトール 高カルシウム血症および高リン酸血症のリスクを軽減した続発性副甲状腺機能亢進症の治療用に、いくつかの新しいビタミン D 類似体が開発されました。 第 3 世代のビタミン D 類似体は、環構造が修飾された 1- および 25- ヒドロキシル化ビタミン D 化合物のグループ (19-ノル-1,25-ジヒドロキシビタミン D2 またはパリカルシトール) で構成されています。 ビタミン D 類似体は、さまざまな標的遺伝子の異なる応答要素を通じて、核内ビタミン D 受容体に対してカルシトリオールとは異なる影響を及ぼします。 核内ビタミン D 受容体の独特な特性により、このような新しいビタミン D 類似体は選択的ビタミン D 受容体活性化剤と呼ばれます。 選択的という用語は、この分子が腸や骨よりも副甲状腺に主に作用し、その結果血清カルシウムとリンの血中濃度が低下することを意味します。 このような選択的ビタミンD受容体活性化剤は、抗炎症作用および抗血栓作用、血管平滑筋細胞増殖の阻害、レニン・アンジオテンシン系の阻害、血管の石灰化および硬化の阻害、および左心室肥大の退行などの有益な効果を有することが報告されている。 。 パリカルシトールの抗酸化特性は、造影剤誘発性腎症の動物モデルにおいて、パリカルシトール群の血清マロンジアルデヒドおよび腎臓のチオバルビツール酸反応物質のレベルが低いことが実証されています。 パリカルシトールは、慢性腎不全のラットモデルにおいて、アンジオテンシノーゲン、レニン、レニン受容体、および血管内皮増殖因子の mRNA レベルを低下させることが判明しました。 無作為化臨床試験である VITAL 研究では、パリカルシトールは糖尿病性腎症患者のアルブミン尿に対するさらなる低下効果を実証しました。 パリカルシトールの抗線維化効果は、パリカルシトールが心筋線維化を軽減し、線維化の減少に関連する圧力過負荷による拡張期左心室機能を維持することが動物モデルで実証されています。 パリカルシトールは、動物モデルにおいて線維化因子、アポトーシス因子、および増殖因子を抑制することにより、シスプラチン誘発性腎損傷を予防する可能性があります。パリカルシトールは、TGF-β1、Smadシグナル伝達、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達、p53誘導性アポトーシス、およびp27(kip1)の発現を抑制した。

目的 ビタミン D の選択的活性化が敗血症の臨床転帰に及ぼす影響は完全に不明であり、敗血症におけるビタミン D 受容体の選択的活性化の役割を明らかにする人体研究は不足しています。 敗血症患者の転帰に対するビタミンDの有益な効果については、時には物議を醸す証拠もあるが、敗血症患者に対するパリカルシトールの影響を調査した研究は存在しない。 したがって、敗血症におけるパリカルシトールの研究は重要であると考えます。 臨床転帰を除き、敗血症の病態生理学的概念へのさらなる洞察を提供することを目的として、炎症、内皮機能、動脈硬化、酸化のマーカーを研究に含めます。 これらのマーカーの一部に対するパリカルシトールの影響の可能性、およびマーカー間の相互関係と臨床転帰に対するパリカルシトールの考えられる好ましい臨床効果を調査することは非常に重要です。 さらに、この研究の2番目の重要な目的は、酸化マーカー、内皮マーカー、炎症マーカー、およびその他のマーカーと、臨床転帰および敗血症患者の血漿中のビタミンD濃度との関連性の証拠を提供することである。

参加者 この研究の参加者は、敗血症として医療 ICU に入院した患者です。 敗血症の包含基準は、敗血症および敗血症性ショックに関する第 3 回国際コンセンサスの定義に従って定義されます。 敗血症は、SOFA スコアが 2 以上の感染症の疑いとして定義されます。 敗血症性ショックを有する参加者のサブグループは、適切な輸液蘇生にもかかわらず、65mmHg以上の平均動脈圧および2mmol/Lを超える血清乳酸値を維持するための昇圧剤の必要性を伴う敗血症として定義される。

除外基準は、初期総血清カルシウム ≥2.60 mmol/L、重大な慢性末期心臓、腎臓または肝臓疾患、コルチコステロイドまたは細胞毒性薬による積極的治療、自己免疫疾患、悪性腫瘍、および悪液質となります。 被験者は、少なくとも研究期間前の過去4か月以内に活性型ビタミンD療法を受けていないことが必要です。

すべての被験者は、敗血症治療の国際ガイドラインに従って、敗血症患者の標準治療を受けることになります。

信頼水準 90%、誤差範囲 10% でサンプル サイズを計算すると、研究に必要な被験者の最小数は 69 人と推定されました。 各被験者グループに約 40 ～ 50 人の参加者を登録する予定です。

研究プロトコル

すべての被験者は、プラセボまたはパリカルシトールの投与に対して 1:1 の比率でランダム化されます (コンピューター生成プロセス)。 被験者の登録は CONSORT フロー図として示されます。

介入段階は ICU 滞在中の 5 日間続き、その後治験のフォローアップ段階が開始されます。

参加者は、5 日間連続して 1 日あたり 5 μg のパリカルシトール (1 mL) を静脈内投与されるか、またはプラセボ (1 mL 0.9% NaCl) を投与されるよう無作為に割り付けられます。 血清カルシウムが 2.65 mmol/L を超えた場合、介入は中止されます。

倫理的問題 参加者には研究の目的と性質について説明され、書面による同意が得られます。 この研究プロトコールは、地元の大学の病院倫理委員会によって承認されます。

成果の尺度

すべての被験者について、以前の病気、喫煙習慣、体格指数 (BMI) (kg/m2)、SOFA スコア (0 日目と 7 日目)、SAPS スコア (0 日目と 7 日目)、RRT の必要性、人工呼吸器の必要性、敗血症または敗血症性ショックとしての分類、7日および28日の生存。

転帰の測定はベースラインで行われ、一部の転帰については ICU の 7 日目または ICU 滞在後も行われます。 生存の結果については、参加者は7日目と28日目に追跡調査されます。

臨床転帰: デルタ SOFA スコア (0 および 7 日)、デルタ SAPS スコア (0 および 7 日)、RRT の必要日数、人工呼吸器の必要日数、ICU 滞在日数、7 日および 28 日の生存日数、カテコールアミンの必要日数、入院時 MAP、デルタ MAP (0 日目と 5 日目) を含む 5 日目の平均 MAP、最初の 5 日間の ECG 異常。

標準的な臨床検査値、凝固および炎症マーカー: (入院時および 7 日目): 静脈血検体から: 白血球数、ヘモグロビン、血小板数、活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT)、プロトロンビン時間 (PT)、以下の血清濃度:尿素、クレアチニン、カルシウム、リン、アルブミン、総コレステロール、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール、C反応性タンパク質（CRP）、血清25(OH)D3、アルブミン、トロポニン-I、NT-proB型ナトリウム利尿薬ペプチド (NT-proBNP)、フェリチン、iPTH、フィブリノーゲン、D-ダイマー、プロカルシトニン (PCT)、重炭酸塩、乳酸塩;動脈検体からの血液ガス分析。 0 ～ 7 日間の変数の変化が記録されます。

酸化ストレス: 静脈血検体からの入院時 (入院時): 脂質過酸化生成物 TBARS (チオバルビツール酸反応性物質) および FOX (鉄酸化 - キシレノール オレンジ アッセイ)、およびマロンジアルデヒド。 さらに、タンパク質のカルボニル基はタンパク質の酸化的損傷の初期マーカーであるため、入院時に静脈血検体から血漿タンパク質のカルボニル化の測定が評価されます。 タンパク質カルボニル濃度は、すべての被験者について記録されます。

動脈硬化の非侵襲的評価: (入院時): 動脈硬化の評価には圧平眼圧測定が使用されます。 脈波伝播速度 (PWV) を取得するために頸動脈および大腿動脈に圧力測定トランスデューサが配置され、脈波解析 (PWA) 評価のために橈骨動脈に圧力測定トランスデューサが配置されます。 PWA は、末梢および中枢増大指数 (pAIx、cAIx)、中枢脈圧 (cPP)、中枢収縮期および拡張期血圧 (cSBP、cDBP)、中枢平均血圧 (cMBP)、末梢脈圧 (pPP) から構成されます。末梢収縮期血圧および末梢拡張期血圧（pSBP、pDBP）および末梢平均血圧（pMBP）。

超音波検査:

1. 内皮機能の評価：（入院時および７日目）：内皮機能は、下流前腕の反応性充血中に生じる血流増加に対する上腕動脈の拡張反応を記録することによって決定される。 動脈直径のベースライン記録は、肘のすぐ遠位に配置された血圧カフを膨張させる前に 1 分間行われます。 動脈の拡張末期画像が取得されました。 反応性充血は、スキャンされた上腕動脈の遠位の前腕に空気圧カフを装着し、250 mmHg の圧力で 5 分間誘発されます。 上腕動脈の直径の分析は、拡張期の終わりから残りの時間、1 分、2 分、3 分に実行されます。 そして4分。 フリーズ画像スキャンの M モードでコンピュータ システム上で電子ノギスを使用してカフを収縮させた後。 記録される値は、上腕動脈のベースライン直径 (mm)、およびベースライン収縮直径間の差であり、ベースラインと収縮後の直径の間の最大差として記録されます (絶対値およびベースライン値のパーセントとして与えられます)。 0 ～ 7 日間の変数の変化が記録されます。
2. 腎内動脈スペクトル分析: 血管抵抗の評価 (入院時および 7 日目): 腎内動脈枝の抵抗指数および拍動指数 (RI および PI) の推定を伴う、両方の腎臓の 2D およびドップラー超音波検査が測定され、 RI と PI の平均 (左と右の腎臓) として記録されます。 0 ～ 7 日間の変数の変化が記録されます。
3. 大腿四頭筋の筋肉の厚さの超音波測定: (入院時および 7 日目): 高周波リニア プローブを使用して、大腿直筋と中間広筋の厚さを含む横断スキャンで大腿四頭筋の筋肉の厚さが超音波によって検出されます。 。 超音波プローブは、右大腿骨の前面で、上前腸骨棘と膝蓋骨の間の長さの中間点に、長軸に対して垂直（横方向）に配置されます。 大腿四頭筋層の厚さ（QMLT）は、皮下浮腫による読み取りエラーを防ぐために、超音波プローブに最大の圧縮を加えて大腿骨の皮質と最も表層の筋膜の間の距離を測定することによって得られます。 0 日から 7 日までの QMLT の変化が記録されます。
4. 脾臓の超音波検査（B モード）（入院時および 7 日目）：点せん断波エラストグラフィー（P-SWE）を使用して脾臓組織を繰り返し測定し、脾臓の硬さの程度を評価します。 硬度（kPa）の平均値と減衰度（ATT）（dB/cm/MHz）が記録されます。 最後に、脾臓の容積が測定されます。 0 日から 7 日までの変化が記録されます。