选择性维生素 D 受体激活对脓毒症患者临床结果的影响

有证据表明，脓毒症患者维生素 D 水平降低与不良后果显着相关。

大型 PETAL-VIOLET 试验在美国 44 家医院进行，入组了 1358 名维生素 D 缺乏症重症患者（超过 80% 因内科疾病入住 ICU）。 研究方案包括对危重患者非常早期补充维生素 D3（单次肠内剂量 540,000 IU）。 结果显示，在 90 天死亡率或住院时间方面，早期补充高剂量维生素 D3 与安慰剂相比没有优势，并且各组参与者之间没有差异。

第二项大型研究，VITdAL-ICU 随机临床试验，在 492 名患有维生素 D 缺乏症 (≤20 ng/mL) 的危重成年患者中进行，这些患者被分配接受口服维生素 D3 或通过鼻胃管一次服用维生素 D3，剂量为 540,000 IU，随后每月维持剂量 90,000 IU，持续 5 个月；或安慰剂。 各组之间的住院时间、住院死亡率和 6 个月死亡率没有差异。 在严重维生素 D 缺乏 (≤12 ng/mL) 亚组分析中，维生素 D3 接受者仅住院死亡率显着较低。

最近的一项荟萃​​分析包括 11 项随机对照试验，共有 2187 名患者参与，得出的结论是，危重患者补充维生素 D 可缩短机械通气时间和 ICU 住院时间。 死亡率和住院时间没有显着差异。

许多针对 ICU 人群的研究都包括混合 ICU 人群，其中也包括脓毒症患者。 仅进行了少数研究并专门针对脓毒症人群。 VITdAL-ICU 和 PETAL-VIOLET 试验纳入了入组时脓毒症患病率较低的危重患者（7.7% 和 33.3%），因此脓毒症亚组分析未能就脓毒症患者补充维生素 D 的疗效得出明确的结论。

此外，未来有必要研究选择性维生素 D 受体激活剂（例如帕立骨化醇）对脓毒症患者群体的可能影响，因为众所周知，帕立骨化醇对肾脏具有有益的抗炎和抗氧化特性。和心血管系统。

帕立骨化醇 几种新的维生素 D 类似物已被开发用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症，并降低高钙血症和高磷血症的风险。 第三代维生素 D 类似物由一组具有环结构修饰的 1- 和 25- 羟基化维生素 D 化合物（19-正-1,25-二羟基维生素 D2 或帕立骨化醇）组成。 维生素 D 类似物通过不同靶基因中的不同反应元件，对核维生素 D 受体的影响与骨化三醇不同。 此类新型维生素D类似物因其核维生素D受体的独特性质而被称为选择性维生素D受体激活剂。 选择性一词意味着该分子主要作用于甲状旁腺，而不是肠道和骨骼，导致血清钙和磷的血液浓度降低。 据报道，此类选择性维生素D受体激活剂具有有益作用，例如抗炎和抗血栓作用、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制肾素-血管紧张素系统、抑制血管钙化和硬化以及消退左心室肥大。 帕立骨化醇的抗氧化特性在造影剂肾病动物模型中得到证实，因为帕立骨化醇组中血清丙二醛和肾脏硫代巴比妥酸反应物质的水平较低。 研究发现帕立骨化醇可降低慢性肾衰竭大鼠模型中血管紧张素原、肾素、肾素受体和血管内皮生长因子 mRNA 水平。 在 VITAL 研究（一项随机临床试验）中，帕立骨化醇证明了对糖尿病肾病患者白蛋白尿的额外降低作用。 帕立骨化醇的抗纤维化作用在动物模型中得到证实，帕立骨化醇可减少心肌纤维化，并由于与纤维化减少相关的压力超负荷而保留舒张左心室功能。 帕立骨化醇可能通过抑制动物模型中的纤维化、凋亡和增殖因子来预防顺铂引起的肾损伤；帕立骨化醇抑制 TGF-β1、Smad 信号、丝裂原激活蛋白激酶信号、p53 诱导的细胞凋亡和 p27(kip1) 的表达。

目的 选择性激活维生素 D 对脓毒症临床结果的影响完全未知，并且缺乏人体研究来阐明选择性激活维生素 D 受体在脓毒症中的作用。 尽管有一些证据（有时存在争议）表明维生素 D 对脓毒症患者的预后有益，但缺少一项研究帕立骨化醇对脓毒症患者的影响。 因此，我们认为帕立骨化醇治疗脓毒症的研究具有重要意义。 除了临床结果外，我们还将炎症、内皮功能、动脉僵硬度和氧化的标志物纳入研究中，旨在为脓毒症的病理生理学概念提供更多见解。 研究帕立骨化醇对其中一些标记物的可能影响，以及标记物与帕立骨化醇对临床结果可能产生的有利临床影响之间的相互关系非常重要。 此外，该研究的第二个重要目的是提供氧化、内皮、炎症和其他标志物与临床结果以及脓毒症患者血浆中维生素 D 浓度之间关系的证据。

参与者 本研究的参与者将是因脓毒症入住内科 ICU 的患者。 脓毒症的包括标准将根据脓毒症和脓毒性休克的第三次国际共识定义来定义。 脓毒症将被定义为SOFA评分≥2的疑似感染。 脓毒性休克参与者亚组将被​​定义为脓毒症，尽管进行了充分的液体复苏，但仍需要血管加压剂来维持平均动脉压 65 mm Hg 或更高，血清乳酸水平大于 2 mmol/L。

排除标准为初始血清总钙≥2.60 mmol/L、显着的慢性终末期心脏、肾脏或肝脏疾病、积极使用皮质类固醇或细胞毒药物治疗、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和恶病质。 受试者在研究期之前的最后四个月内至少不应接受过主动维生素 D 治疗。

所有受试者将根据脓毒症治疗国际指南接受脓毒症患者的标准护理。

样本量计算的置信度为 90%，误差范围为 10%，估计研究所需的最少受试者数量为 69 名。 我们计划每组受试者招募大约 40-50 名参与者。

研究方案

所有受试者将以 1:1 的比例随机分配（计算机生成的过程），接受安慰剂或帕立骨化醇。 受试者的招募将被展示为 CONSORT 流程图。

干预阶段将在ICU入住期间持续5天，随后将开始试验的后续阶段。

参与者将被随机分配，连续五天每天接受 5 μg 静脉注射帕立骨化醇（1 mL），或接受安慰剂（1 mL 0.9% NaCl）。 如果血钙超过2.65mmol/L，则停止干预。

伦理问题 参与者将被告知研究的目的和性质并给予书面同意。 研究方案将被当地大学医院伦理委员会接受。

结果衡量

对于所有受试者，将记录既往疾病、吸烟习惯、体重指数 (BMI) (kg/m2)、SOFA 评分（第 0 和 7 天）、SAPS 评分（第 0 和 7 天）、RRT 需求、需要机械通气，分类为脓毒症或感染性休克，存活 7 天和 28 天。

结果测量将在基线时进行，某些结果将在入住 ICU 或离开 ICU 后的第 7 天进行。 对于生存结果，将在第 7 天和第 28 天对参与者进行随访。

临床结果：delta SOFA 评分（0 和 7 天）、delta SAPS 评分（0 和 7 天）、RRT 需要天数、机械通气需要天数、ICU 住院天数、7 天和 28 天生存率、儿茶酚胺需要天数、入院时间 MAP、第 5 天的平均 MAP 与 Delta MAP（第 0 天和第 5 天）、前 5 天的心电图异常。

标准实验室测量、凝血和炎症标志物：（入院时和第 7 天）：静脉血标本：白细胞计数、血红蛋白、无板计数、活化部分凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶原时间 (PT)、血清浓度：尿素、肌酐、钙、磷、白蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白 (HDL)-胆固醇、C 反应蛋白 (CRP)、血清 25(OH)D3、白蛋白、肌钙蛋白-I、NT-proB 型利尿钠肽（NT-proBNP）、铁蛋白、iPTH、纤维蛋白原、D-二聚体、降钙素原（PCT）、碳酸氢盐、乳酸；以及动脉标本的血气分析。 将记录 0 至 7 天内变量的变化。

氧化应激：入院时静脉血标本（入院时）：脂质过氧化产物TBARS（硫代巴比妥酸反应物质）和FOX（亚铁氧化-二甲酚橙测定）和丙二醛。 此外，在入院时，将评估静脉血样本的血浆蛋白羰基化测量，因为蛋白羰基是蛋白氧化损伤的早期标志物。 将记录所有受试者的蛋白质羰基浓度。

动脉僵硬度的无创评估：（入院时）：压平眼压计将用于动脉僵硬度评估。 张力计传感器将放置在颈动脉和股动脉上以获得脉搏波速度（PWV），并且为了进行脉搏波分析（PWA）评估，张力计传感器将放置在桡动脉上。 PWA 将由外周和中枢增强指数（pAIx、cAIx）、中枢脉压（cPP）、中枢收缩压和舒张压（cSBP、cDBP）、中枢平均血压（cMBP）、外周脉压（pPP）、外周收缩压和舒张压（pSBP、pDBP）和外周平均血压（pMBP）。

超声检查研究：

1. 内皮功能评估：（入院时和第7天）：通过记录肱动脉扩张器对下游前臂反应性充血期间产生的血流量增加的反应来确定内皮功能。 在对放置在肘部远端的血压袖带充气之前，将进行一分钟的动脉直径基线记录。 获取动脉的舒张末期图像。 将充气袖带放置在扫描的肱动脉远端的前臂上，压力为 250 mmHg，持续 5 分钟，从而诱发反应性充血。 肱动脉直径分析将在舒张末期至休息时、1分钟、2分钟、3分钟进行。 和 4 分钟。 袖带放气后，使用计算系统上的电子卡尺以 M 模式进行冻结图像扫描。 记录的值将是肱动脉的基线直径（毫米）以及基线放气直径之间的差异，记录为基线和放气后直径之间的最大差异（以绝对值和基线值的百分比给出）。 将记录 0 至 7 天内变量的变化。
2. 肾内动脉频谱分析：评估血管阻力（入院时和第 7 天）：对双肾进行 2D 和多普勒超声检查，评估肾内动脉分支的阻力指数和搏动指数（RI 和 PI），并进行评估记录为 RI 和 PI 平均值（左肾和右肾）。 将记录 0 至 7 天内变量的变化。
3. 超声测量股四头肌厚度：（入院时和第7天）：使用高频线性探头通过超声横向扫描检测股四头肌的肌肉厚度，包括股直肌和股中间肌的厚度。 超声探头将垂直于右股骨的长轴（横向）放置在其前表面上，位于髂前上棘和髌骨之间的长度的中点。 通过对超声探头施加最大压力来测量股骨皮质和最表层肌筋膜之间的距离，从而提供股四头肌肌肉层厚度（QMLT），以防止皮下水肿导致的读数错误。 将记录 0 到 7 天内 QMLT 的变化。
4. 脾脏超声（B 型）（入院时和第 7 天）：通过重复测量脾组织，使用点剪切波弹性成像 (P-SWE) 评估脾脏的硬度程度。 将记录硬度（kPa）以及衰减度（ATT）（dB/cm/MHz）的平均值。 最后，确定脾脏的体积。 将记录 0 到 7 天之间的变化。