L'impatto dell'attivazione selettiva del recettore della vitamina D sugli esiti clinici nei pazienti settici

Esistono prove che la diminuzione dei livelli di vitamina D tra i pazienti settici ha mostrato associazioni significative con esiti avversi.

L’ampio studio PETAL-VIOLET è stato condotto in 44 ospedali negli Stati Uniti e ha arruolato 1.358 pazienti gravi (più dell’80% sono stati ricoverati in terapia intensiva per malattie mediche) con carenza di vitamina D. Il protocollo dello studio prevedeva un'integrazione molto precoce di vitamina D3 (una singola dose enterale di 540.000 UI) in pazienti critici. I risultati hanno mostrato che l’integrazione precoce di dosi elevate di vitamina D3 non ha avuto alcun vantaggio rispetto al placebo per quanto riguarda la mortalità a 90 giorni o la degenza ospedaliera e non hanno riscontrato differenze tra i gruppi di partecipanti.

Il secondo ampio studio, lo studio clinico randomizzato VITdAL-ICU, è stato condotto su 492 pazienti adulti in condizioni critiche con carenza di vitamina D (≤20 ng/mL) assegnati a ricevere vitamina D3 somministrata per via orale o tramite sondino nasogastrico una volta alla dose di 540.000 UI seguita mediante dosi mensili di mantenimento di 90.000 UI per 5 mesi; o un placebo. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i gruppi in termini di durata della degenza ospedaliera, mortalità ospedaliera e mortalità a 6 mesi. Nell’analisi dei sottogruppi con carenza grave di vitamina D (≤12 ng/mL), solo la mortalità ospedaliera era significativamente più bassa per i riceventi vitamina D3.

Una recente metaanalisi ha incluso 11 studi randomizzati e controllati con un totale di 2187 pazienti e ha concluso che l’integrazione di vitamina D nei pazienti critici riduce la durata della ventilazione meccanica e della degenza in terapia intensiva. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità e nella durata della degenza ospedaliera.

Molti di questi studi sulla popolazione in terapia intensiva includevano una popolazione mista di terapia intensiva, comprendente anche pazienti settici. Solo una minoranza di studi è stata condotta e dedicata esclusivamente alla popolazione settica. Gli studi VITdAL-ICU e PETAL-VIOLET includevano pazienti critici con una bassa prevalenza di sepsi al momento dell’arruolamento (7,7% e 33,3%), quindi le analisi dei sottogruppi di sepsi non hanno consentito conclusioni chiare sull’efficacia dell’integrazione di vitamina D nei pazienti settici.

Inoltre, in futuro sarà necessario studiare il possibile impatto degli attivatori selettivi dei recettori della vitamina D (ad esempio il paracalcitolo) nella popolazione di pazienti con sepsi, poiché sono ben note le proprietà benefiche antinfiammatorie e antiossidanti del paracalcitolo sulla funzionalità renale. e sistema cardiovascolare.

Paracalcitolo Sono stati sviluppati diversi nuovi analoghi della vitamina D per il trattamento degli iperparatiroidismi secondari con un rischio ridotto di ipercalcemia e iperfosfatemia. La terza generazione di analoghi della vitamina D è composta da un gruppo di composti della vitamina D 1 e 25-idrossilati con modifiche della struttura dell'anello (19-nor-1,25-diidrossivitamina D2 o paracalcitolo). Gli analoghi della vitamina D hanno effetti diversi sui recettori nucleari della vitamina D rispetto al calcitriolo, attraverso diversi elementi di risposta in vari geni bersaglio. Tali nuovi analoghi della vitamina D, a causa delle proprietà uniche dei recettori nucleari della vitamina D, sono chiamati agenti di attivazione selettiva dei recettori della vitamina D. Il termine selettivo significa che questa molecola agisce principalmente sulla ghiandola paratiroidea piuttosto che sull'intestino e sulle ossa, determinando una riduzione delle concentrazioni sieriche di calcio e fosforo nel sangue. È stato riportato che tali agenti di attivazione selettiva dei recettori della vitamina D hanno effetti benefici come effetti antinfiammatori e antitrombotici, inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, inibizione del sistema renina-angiotensina, inibizione della calcificazione e dell'irrigidimento vascolare e regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. . Le proprietà antiossidanti del paracalcitolo sono state dimostrate nel modello animale di nefropatia indotta dal mezzo di contrasto come livelli più bassi di malondialdeide sierica e di sostanze che reagiscono all'acido tiobarbiturico renale nel gruppo del paracalcitolo. È stato scoperto che il paracalcitolo riduce i livelli di mRNA di angiotensinogeno, renina, recettore della renina e fattore di crescita dell'endotelio vascolare nel modello di ratto di insufficienza renale cronica. Nello studio VITAL, uno studio clinico randomizzato, il paracalcitolo ha dimostrato un ulteriore effetto di riduzione dell'albuminuria nei pazienti con nefropatia diabetica. Gli effetti antifibrotici del paracalcitolo sono stati dimostrati in modelli animali secondo cui il paracalcitolo riduce la fibrosi miocardica e preserva la funzione diastolica del ventricolo sinistro a causa del sovraccarico pressorio associato ad una fibrosi ridotta. Il paracalcitolo può prevenire il danno renale indotto dal cisplatino sopprimendo i fattori fibrotici, apoptotici e proliferativi nel modello animale; il paracalcitolo ha soppresso l'espressione di TGF-β1, segnalazione Smad, segnalazione di proteina chinasi attivata dal mitogeno, apoptosi indotta da p53 e p27 (kip1).

Lo scopo L'effetto dell'attivazione selettiva della vitamina D sugli esiti clinici nella sepsi è completamente sconosciuto e mancano studi sull'uomo che chiariscano il ruolo dell'attivazione selettiva dei recettori per la vitamina D nella sepsi. Sebbene esista qualche prova, a volte controversa, di un effetto benefico della vitamina D sugli esiti dei pazienti con sepsi, manca uno studio che abbia esaminato l’impatto del paracalcitolo sui pazienti settici. Pertanto, riteniamo che la ricerca sul paracalcitolo nella sepsi sia importante. Oltre ai risultati clinici, includeremo nello studio marcatori di infiammazione, funzione endoteliale, rigidità arteriosa e ossidazione con l'obiettivo di fornire ulteriori informazioni sul concetto fisiopatologico di sepsi. È molto importante indagare la possibile influenza del paracalcitolo su alcuni di questi marcatori e l’interrelazione tra i marcatori e il possibile impatto clinico favorevole del paracalcitolo sugli esiti clinici. Inoltre, il secondo importante obiettivo dello studio è fornire prove dell'associazione di marcatori ossidativi, endoteliali, infiammatori e di altro tipo con gli esiti clinici e con la concentrazione di vitamina D nel plasma dei pazienti settici.

Partecipanti I partecipanti a questo studio saranno pazienti ricoverati per sepsi in un'unità di terapia intensiva medica. I criteri di inclusione per la sepsi saranno definiti secondo la Terza Definizione di Consenso Internazionale per la sepsi e lo shock settico. La sepsi sarà definita come sospetta infezione con punteggio SOFA>=2. Il sottogruppo di partecipanti con shock settico sarà definito come sepsi con necessità di vasopressori di mantenere una pressione arteriosa media pari o superiore a 65 mm Hg e un livello di lattato sierico superiore a 2 mmol/L nonostante un'adeguata rianimazione con liquidi.

I criteri di esclusione saranno il calcio sierico totale iniziale ≥ 2,60 mmol / L, una significativa malattia cardiaca, renale o epatica cronica allo stadio terminale, il trattamento attivo con corticosteroidi o farmaci citotossici, malattie autoimmuni, tumori maligni e cachessia. I soggetti non dovevano essere stati precedentemente sottoposti a terapia attiva con vitamina D minima negli ultimi quattro mesi prima del periodo di studio.

Tutti i soggetti riceveranno cure standard per i pazienti affetti da sepsi secondo le linee guida internazionali per il trattamento della sepsi.

Calcolo della dimensione del campione con livello di confidenza del 90% e margine di errore del 10% stimato del numero minimo di 69 soggetti necessari per lo studio. Prevediamo di arruolare circa 40-50 partecipanti in ciascun gruppo di soggetti.

Protocollo di studio

Tutti i soggetti verranno randomizzati (processo generato dal computer) in rapporto 1: 1 a ricevere placebo o paracalcitolo. L'arruolamento dei soggetti sarà dimostrato come diagramma di flusso CONSORT.

La fase di intervento durerà 5 giorni durante la permanenza in terapia intensiva, dopodiché inizierà la fase di follow-up della sperimentazione.

I partecipanti verranno randomizzati a ricevere 5 μg di paracalcitolo per via endovenosa (1 ml) al giorno in cinque giorni consecutivi o a ricevere placebo (1 ml 0,9% NaCl). Se il calcio sierico supera i 2,65 mmol/L, l'intervento verrà interrotto.

Questioni etiche I partecipanti saranno informati sullo scopo e sulla natura dello studio e daranno il consenso scritto. Il protocollo dello studio sarà accettato dal Comitato Etico dell'Ospedale dell'Università locale.

Misure di risultato

Per tutti i soggetti verranno registrati dati su patologie pregresse, abitudine al fumo, indice di massa corporea (BMI) (kg/m2), punteggio SOFA (al giorno 0 e 7), punteggio SAPS (al giorno 0 e 7), necessità di RRT, necessità di ventilazione meccanica, classificazione come sepsi o come shock settico, sopravvivenza a 7 e 28 giorni.

Le misurazioni dei risultati verranno eseguite al basale e per alcuni dei risultati al settimo giorno di permanenza in terapia intensiva o post-terapia intensiva. Per l'esito della sopravvivenza i partecipanti saranno seguiti al 7 e al 28 giorno.

Risultati clinici: punteggio delta SOFA (0 e 7 giorni), punteggio delta SAPS (0 e 7 giorni), giorni necessari per RRT, giorni necessari per ventilazione meccanica, giorni di degenza in terapia intensiva, sopravvivenza a 7 e 28 giorni, giorni necessari per catecolamine, MAP al momento del ricovero, MAP media al giorno 5 con delta MAP (giorno 0 e 5), anomalie ECG nei primi 5 giorni.

Misurazioni di laboratorio standard, marcatori di coagulazione e infiammazione: (al momento del ricovero e al giorno 7): da campione di sangue venoso: conta leucocitaria, emoglobina, conta senza piastre, tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di protrombina (PT), concentrazione sierica di: urea, creatinina, calcio, fosforo, albumine, colesterolo totale, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL), proteina C-reattiva (CRP), 25(OH)D3 sierico, albumine, troponina-I, natriuretico di tipo NT-proB peptide (NT-proBNP), ferritina, iPTH, fibrinogeno, D-dimeri, procalcitonina (PCT), bicarbonato, lattato; e analisi dei gas nel sangue da campioni arteriosi. Verranno registrate le variazioni delle variabili tra 0 e 7 giorni.

Stress ossidativo: al momento del ricovero da campione di sangue venoso (al momento del ricovero): prodotti di perossidazione lipidica TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) e FOX (Ferrous Oxidation - Xylenol Orange assay), e malondialdeide. Inoltre, al momento del ricovero dal campione di sangue venoso verrà valutata la misurazione della carbonilazione delle proteine ​​plasmatiche poiché i gruppi carbonilici delle proteine ​​sono marcatori precoci del danno ossidativo delle proteine. Le concentrazioni di proteine ​​carboniliche verranno registrate per tutti i soggetti.

Valutazioni non invasive della rigidità arteriosa: (al momento del ricovero): la tonometria ad applanazione verrà utilizzata per la valutazione della rigidità arteriosa. Il trasduttore tonometrico verrà posizionato sull'arteria carotide e femorale per ottenere la velocità dell'onda di polso (PWV) e per la valutazione dell'analisi dell'onda di polso (PWA), un trasduttore tonometrico verrà posizionato sull'arteria radiale. La PWA sarà composta dall'indice di aumento periferico e centrale (pAIx, cAIx), pressione arteriosa centrale (cPP), pressione arteriosa sistolica e diastolica centrale (cSBP, cDBP), pressione arteriosa media centrale (cMBP), pressione arteriosa periferica (pPP), pressione sanguigna periferica sistolica e diastolica (pSBP, pDBP) e pressione sanguigna media periferica (pMBP).

Studi ecografici:

1. Valutazione della funzione endoteliale: (al momento del ricovero e al giorno 7): La funzione endoteliale sarà determinata registrando la risposta dilatatrice dell'arteria brachiale all'aumento del flusso sanguigno generato durante l'iperemia reattiva dell'avambraccio a valle. Le registrazioni basali del diametro arterioso verranno effettuate per un minuto prima del gonfiaggio di un bracciale per la pressione arteriosa posizionato appena distalmente al gomito. Sono state acquisite immagini telediastoliche dell'arteria. L'iperemia reattiva sarà indotta da un bracciale pneumatico posizionato sull'avambraccio distalmente all'arteria brachiale scansionata, ad una pressione di 250 mmHg per 5 minuti. L'analisi del diametro dell'arteria brachiale verrà eseguita alla fine della diastole fino al resto, 1 min., 2 min., 3. min. e 4 minuti. dopo lo sgonfiaggio della cuffia utilizzando calibri elettronici sul sistema computerizzato in modalità M di scansione di immagini congelate. I valori registrati saranno il diametro basale dell'arteria brachiale (mm) e le differenze tra il diametro di deflazione al basale, registrate come differenza massima tra il basale e i diametri dopo lo sgonfiaggio (dati come valori assoluti e come percentuale dei valori basali). Verranno registrate le variazioni delle variabili tra 0 e 7 giorni.
2. Analisi spettrale delle arterie intrarenali: valutazione delle resistenze vascolari (al momento del ricovero e al giorno 7): verrà misurato l'esame ecografico 2D e Doppler di entrambi i reni con stima dell'indice di resistenza e dell'indice di pulsatilità (RI e PI) dei rami arteriosi intrarenali e registrato come media RI e PI (rene sinistro e destro). Verranno registrate le variazioni delle variabili tra 0 e 7 giorni.
3. Misurazione ecografica dello spessore del muscolo quadricipite: (al momento del ricovero e al giorno 7): utilizzando una sonda lineare ad alta frequenza lo spessore del muscolo quadricipite femorale verrà rilevato mediante ultrasuoni in una scansione trasversale, compreso lo spessore del retto femorale e del vasto intermedio . La sonda ecografica verrà posizionata perpendicolare all'asse lungo del femore destro (trasverso) sulla sua superficie anteriore, nel punto medio della lunghezza tra la spina iliaca antero-superiore e la rotula. Lo spessore dello strato muscolare del quadricipite (QMLT) verrà fornito misurando la distanza tra la corteccia del femore e la fascia muscolare più superficiale applicando la massima compressione sulla sonda ecografica al fine di prevenire errori di lettura dovuti ad edema sottocutaneo. Verranno registrate le modifiche nel QMLT tra 0 e 7 giorni.
4. ecografia della milza (modalità B) (al ricovero e in 7a giornata): per valutare il grado di durezza della milza utilizzando l'elastografia puntuale delle onde di taglio (P-SWE) mediante misurazioni ripetute del tessuto della milza. Verranno registrati il ​​valore medio del grado di durezza (kPa) e il grado di attenuazione (ATT) (dB/cm/MHz). Infine, verrà determinato il volume della milza. Verranno registrate le modifiche tra 0 e 7 giorni.