O impacto da ativação seletiva do receptor de vitamina D nos resultados clínicos em pacientes sépticos

Há evidências de que a diminuição dos níveis de vitamina D entre pacientes sépticos mostrou associações significativas com resultados adversos.

O grande estudo PETAL-VIOLET foi realizado em 44 hospitais nos Estados Unidos e envolveu 1.358 pacientes graves (mais de 80% foram internados na UTI por doenças médicas) com deficiência de vitamina D. O protocolo do estudo incluiu suplementação precoce de vitamina D3 (uma dose enteral única de 540.000 UI) em pacientes gravemente enfermos. Os resultados mostraram que a suplementação precoce com altas doses de vitamina D3 não teve vantagem sobre o placebo em relação à mortalidade em 90 dias ou à internação hospitalar, e não encontraram diferenças entre os grupos de participantes.

O segundo grande estudo, ensaio clínico randomizado VITdAL-ICU, foi conduzido entre 492 pacientes adultos gravemente enfermos com deficiência de vitamina D (≤20 ng/mL) designados para receber vitamina D3 por via oral ou via sonda nasogástrica uma vez na dose de 540.000 UI seguida por doses mensais de manutenção de 90.000 UI durante 5 meses; ou um placebo. Não houve diferença entre os grupos no tempo de internação, mortalidade hospitalar e mortalidade em 6 meses. Na análise de subgrupos com deficiência grave de vitamina D (≤12 ng/mL), apenas a mortalidade hospitalar foi significativamente menor para os receptores de vitamina D3.

Uma metanálise recente incluiu 11 ensaios clínicos randomizados com um total de 2.187 pacientes e concluiu que a suplementação de vitamina D em pacientes gravemente enfermos diminui a duração da ventilação mecânica e da permanência na UTI. Não houve diferença significativa observada na mortalidade e no tempo de internação hospitalar.

Muitos desses estudos sobre população de UTI incluíram população mista de UTI, incluindo também pacientes sépticos. Apenas uma minoria de estudos foi realizada e dedicada exclusivamente à população séptica. Os ensaios VITdAL-ICU e PETAL-VIOLET incluíram pacientes gravemente enfermos com baixa prevalência de sepse no momento da inscrição (7,7% e 33,3%), portanto, as análises de subgrupos de sepse não permitiram uma conclusão clara sobre a eficácia da suplementação de vitamina D em pacientes sépticos.

Além disso, no futuro, é necessário investigar o possível impacto dos ativadores seletivos dos receptores da vitamina D (por exemplo, paricalcitol) na população de pacientes com sepse, uma vez que são bem conhecidas as propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes benéficas do paricalcitol na função renal. e sistema cardiovascular.

Paricalcitol Vários novos análogos da vitamina D foram desenvolvidos para o tratamento de hiperparatireoidismos secundários com risco reduzido de hipercalcemia e hiperfosfatemia. A terceira geração de análogos da vitamina D é composta por um grupo de compostos de vitamina D 1 e 25-hidroxilados com modificações na estrutura do anel (19-nor-1,25-di-hidroxivitamina D2 ou paricalcitol). Os análogos da vitamina D têm efeitos diferentes no receptor nuclear da vitamina D do que o calcitriol, através de diferentes elementos de resposta em vários genes-alvo. Esses novos análogos da vitamina D, devido às propriedades únicas do receptor nuclear da vitamina D, são denominados agentes seletivos de ativação do receptor da vitamina D. O termo seletivo significa que esta molécula atua principalmente na glândula paratireóide do que no intestino e nos ossos, resultando em concentrações séricas mais baixas de cálcio e fósforo no sangue. Relata-se que tais agentes seletivos de ativação do receptor de vitamina D têm efeitos benéficos, tais como efeitos antiinflamatórios e antitrombóticos, inibição da proliferação de células musculares lisas vasculares, inibição do sistema renina-angiotensina, inibição da calcificação e enrijecimento vascular e regressão da hipertrofia ventricular esquerda. . As propriedades antioxidantes do paricalcitol são demonstradas em modelos animais de nefropatia induzida por contraste como níveis mais baixos de malondialdeído sérico e substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico nos rins no grupo do paricalcitol. Descobriu-se que o paricalcitol diminui os níveis de angiotensinogênio, renina, receptor de renina e mRNA do fator de crescimento endotelial vascular em modelo de rato com insuficiência renal crônica. No estudo VITAL, um ensaio clínico randomizado, o paricalcitol demonstrou efeito redutor adicional da albuminúria em pacientes com nefropatia diabética. Os efeitos antifibróticos do paricalcitol são demonstrados em modelo animal em que o paricalcitol reduz a fibrose miocárdica e preserva a função diastólica do ventrículo esquerdo devido à sobrecarga de pressão que foi associada a uma fibrose reduzida. O paricalcitol pode prevenir a lesão renal induzida pela cisplatina, suprimindo os fatores fibróticos, apoptóticos e proliferativos em modelo animal; paricalcitol suprimiu a expressão de TGF-β1, sinalização Smad, sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno, apoptose induzida por p53 e p27 (kip1).

O objetivo O efeito da ativação seletiva da vitamina D nos resultados clínicos da sepse é completamente desconhecido e há falta de estudos em humanos que esclareçam o papel da ativação seletiva de receptores de vitamina D na sepse. Embora existam algumas evidências, às vezes controversas, de um efeito benéfico da vitamina D nos resultados de pacientes com sepse, falta um estudo que examinou o impacto do paricalcitol em pacientes sépticos. Portanto, pensamos que a pesquisa do paricalcitol na sepse é importante. Exceto os resultados clínicos, incluiremos no estudo marcadores de inflamação, função endotelial, rigidez arterial e oxidação com o objetivo de fornecer informações adicionais sobre o conceito fisiopatológico de sepse. É muito importante investigar a possível influência do paricalcitol em alguns destes marcadores, e a inter-relação entre os marcadores e o possível impacto clínico favorável do paricalcitol nos resultados clínicos. Além disso, o segundo objetivo importante do estudo é fornecer evidências da associação de marcadores oxidativos, endoteliais, inflamatórios e outros com desfechos clínicos e com a concentração de vitamina D no plasma de pacientes sépticos.

Participantes Os participantes deste estudo serão pacientes internados com sepse em uma UTI médica. Os critérios de inclusão para sepse serão definidos de acordo com as definições do Terceiro Consenso Internacional para Sepse e Choque Séptico. A sepse será definida como suspeita de infecção com pontuação SOFA>=2. O subgrupo de participantes com choque séptico será definido como sepse com necessidade de vasopressor para manter uma pressão arterial média de 65 mm Hg ou superior e nível de lactato sérico superior a 2 mmol/L apesar da ressuscitação volêmica adequada.

Os critérios de exclusão serão cálcio sérico total inicial ≥2,60 mmol/L, doença cardíaca, renal ou hepática em estágio final crônico significativo, tratamento ativo com corticosteróides ou drogas citotóxicas, doenças autoimunes, malignidades e caquexia. Os indivíduos não deveriam ter feito terapia ativa com vitamina D, no mínimo, nos últimos quatro meses antes do período do estudo.

Todos os indivíduos receberão cuidados padrão para pacientes com sepse, de acordo com as diretrizes internacionais para tratamento de sepse.

O cálculo do tamanho da amostra com nível de confiança de 90% e margem de erro de 10% estimou o número mínimo de 69 sujeitos necessários para o estudo. Planejamos inscrever aproximadamente 40-50 participantes em cada grupo de disciplinas.

Protocolo de estudo

Todos os indivíduos serão randomizados (processo gerado por computador) na proporção de 1:1 para receber placebo ou paricalcitol. A inscrição das disciplinas será demonstrada conforme fluxograma CONSORT.

A fase de intervenção durará 5 dias durante a permanência na UTI, após o que iniciará a fase de acompanhamento do ensaio.

Os participantes serão randomizados para receber 5 μg de paricalcitol intravenoso (1 mL) por dia em cinco dias consecutivos, ou para receber placebo (1 mL de NaCl a 0,9%). Se o cálcio sérico exceder 2,65 mmol/L, a intervenção será interrompida.

Questões éticas Os participantes serão informados sobre o objetivo e a natureza do estudo e darão consentimento por escrito. O protocolo do estudo será aceito pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário local.

Medidas de resultado

Para todos os sujeitos serão registrados dados sobre doenças prévias, hábitos tabágicos, índice de massa corporal (IMC) (kg/m2), pontuação SOFA (nos dias 0 e 7), pontuação SAPS (nos dias 0 e 7), necessidade de TRS, necessidade de ventilação mecânica, classificação como sepse ou choque séptico, sobrevida em 7 e 28 dias.

As medições de resultados serão realizadas no início do estudo e para alguns dos resultados nos sete dias de permanência na UTI ou após a permanência na UTI. Para o resultado de sobrevivência, os participantes serão acompanhados no 7º e no 28º dia.

Desfechos clínicos: escore delta SOFA (0 e 7 dias), escore delta SAPS (0 e 7 dias), dias de necessidade de TRS, dias de necessidade de ventilação mecânica, dias de internação em UTI, sobrevida em 7 e 28 dias, dias de necessidade de catecolaminas, PAM no momento da admissão, PAM média no dia 5 com PAM delta (0 e 5 dias), anormalidades no ECG durante os primeiros 5 dias.

Medições laboratoriais padrão, marcadores de coagulação e inflamação: (no momento da admissão e no dia 7): da amostra de sangue venoso: contagem de leucócitos, hemoglobina, contagem sem placas, tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), tempo de protrombina (TP), concentração sérica de: uréia, creatinina, cálcio, fósforo, albuminas, colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL)-colesterol, proteína C reativa (PCR), soro 25(OH)D3, albuminas, troponina-I, natriurético tipo NT-proB peptídeo (NT-proBNP), ferritina, iPTH, fibrinogênio, dímeros D, procalcitonina (PCT), bicarbonato, lactato; e análise de gases sanguíneos de amostra arterial. Mudanças nas variáveis ​​​​entre 0 e 7 dias serão registradas.

Estresse oxidativo: no momento da admissão a partir de amostra de sangue venoso (no momento da admissão): produtos de peroxidação lipídica TBARS (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico) e FOX (oxidação ferrosa - ensaio de laranja de xilenol) e malondialdeído. Além disso, no momento da admissão da amostra de sangue venoso será avaliada a medição da carbonilação das proteínas plasmáticas, uma vez que os grupos carbonila de proteínas são marcadores precoces de dano oxidativo às proteínas. As concentrações de proteína carbonila serão registradas para todos os indivíduos.

Avaliações não invasivas de rigidez arterial: (no momento da admissão): A tonometria de aplanação será usada para avaliação da rigidez arterial. O transdutor tonométrico será colocado na artéria carótida e femoral para obter a velocidade da onda de pulso (VOP) e para avaliação da análise da onda de pulso (PWA), um transdutor tonométrico será colocado na artéria radial. O PWA será composto pelo índice de aumento periférico e central (pAIx, cAIx), pressão de pulso central (cPP), pressão arterial sistólica e diastólica central (cSBP, cDBP), pressão arterial média central (cMBP), pressão de pulso periférica (pPP), pressão arterial sistólica e diastólica periférica (pPAS, pPAD) e pressão arterial média periférica (pMBP).

Estudos ultrassonográficos:

1. Avaliação da função endotelial: (no momento da admissão e no dia 7): A função endotelial será determinada registrando a resposta dilatadora da artéria braquial ao aumento do fluxo sanguíneo gerado durante a hiperemia reativa do antebraço a jusante. Os registros basais do diâmetro arterial serão feitos por um minuto antes da inflação de um manguito de pressão arterial colocado logo distal ao cotovelo. Imagens diastólicas finais da artéria foram adquiridas. A hiperemia reativa será induzida por um manguito pneumático colocado no antebraço distal à artéria braquial escaneada, a uma pressão de 250 mmHg por 5 min. A análise do diâmetro da artéria braquial será realizada no final da diástole até o repouso, 1 min., 2 min., 3 min. e 4 minutos. após desinsuflação do manguito utilizando paquímetros eletrônicos no sistema computadorizado em modo M de digitalização de imagens congeladas. Os valores registrados serão o diâmetro da linha de base da artéria braquial (mm) e as diferenças entre o diâmetro de deflação da linha de base, registrados como a diferença máxima entre a linha de base e os diâmetros após a deflação (dados como valores absolutos e como porcentagem dos valores da linha de base). Mudanças nas variáveis ​​​​entre 0 e 7 dias serão registradas.
2. Análise espectral das artérias intrarrenais: avaliação da resistência vascular (no momento da admissão e no dia 7): exame ultrassonográfico 2D e Doppler de ambos os rins com estimativa do índice de resistência e índice de pulsatilidade (RI e PI) dos ramos arteriais intrarrenais serão medidos e registrado como média de IR e PI (rim esquerdo e direito). Mudanças nas variáveis ​​​​entre 0 e 7 dias serão registradas.
3. Medição ultrassonográfica da espessura do músculo quadríceps: (no momento da admissão e no dia 7): usando sonda linear de alta frequência, a espessura do músculo quadríceps femoral será detectada por ultrassom em uma varredura transversal, incluindo a espessura do reto femoral e do vasto intermédio . A sonda de ultrassom será colocada perpendicularmente ao longo eixo do fêmur direito (transversal) em sua superfície anterior, no ponto médio do comprimento entre a espinha ilíaca ântero-superior e a patela. A espessura da camada muscular do quadríceps (QMLT) será fornecida medindo-se a distância entre o córtex do fêmur e a fáscia muscular mais superficial, aplicando compressão máxima na sonda de ultrassom, a fim de evitar erros de leitura devido ao edema subcutâneo. Serão registradas alterações no QMLT entre 0 e 7 dias.
4. ultrassonografia do baço (modo B) (na admissão e no 7º dia): para avaliar o grau de dureza do baço usando elastografia por onda de cisalhamento pontual (P-SWE) por medidas repetidas do tecido do baço. O valor médio do grau de dureza (kPa), bem como o grau de atenuação (ATT) (dB/cm/MHz) serão registrados. Finalmente, o volume do baço será determinado. Alterações entre 0 e 7 dias serão registradas.