Vliv selektivní aktivace receptoru vitaminu D na klinické výsledky u septických pacientů

Existují důkazy, že snížené hladiny vitaminu D u septických pacientů vykazovaly významné souvislosti s nepříznivými výsledky.

Velká studie PETAL-VIOLET byla provedena ve 44 nemocnicích ve Spojených státech a zahrnovalo 1358 těžkých pacientů (více než 80 % bylo přijato na JIP pro zdravotní onemocnění) s nedostatkem vitaminu D. Protokol studie zahrnoval velmi časnou suplementaci vitaminu D3 (jednorázová enterální dávka 540 000 IU) u kriticky nemocných. Výsledky ukázaly, že časná suplementace vysokými dávkami vitaminu D3 neměla žádnou výhodu oproti placebu, pokud jde o 90denní mortalitu nebo pobyt v nemocnici, a nezjistily žádné rozdíly mezi skupinami účastníků.

Druhá velká studie, randomizovaná klinická studie VITdAL-ICU, byla provedena mezi 492 kriticky nemocnými dospělými pacienty s nedostatkem vitaminu D (≤20 ng/ml), kteří dostávali vitamin D3 buď perorálně, nebo nasogastrickou sondou jednou v dávce 540 000 IU. měsíčními udržovacími dávkami 90 000 IU po dobu 5 měsíců; nebo placebo. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl v délce hospitalizace, hospitalizační mortalitě a 6měsíční mortalitě. V analýze podskupiny s těžkým nedostatkem vitaminu D (≤12 ng/ml) byla pouze nemocniční mortalita významně nižší u příjemců vitaminu D3.

Nedávná metaanalýza zahrnovala 11 randomizovaných kontrolních studií s celkovým počtem 2 187 pacientů k závěru, že suplementace vitaminem D u kriticky nemocných pacientů zkracuje dobu trvání umělé ventilace a pobytu na JIP. Nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v úmrtnosti a délce hospitalizace.

Mnohé z těchto studií na populaci na jednotkách intenzivní péče zahrnovaly smíšenou populaci na jednotkách intenzivní péče, včetně septických pacientů. Pouze menšina studií byla provedena a věnována výhradně septické populaci. Studie VITdAL-ICU a PETAL-VIOLET zahrnovaly kriticky nemocné pacienty s nízkou prevalencí sepse v době zařazení (7,7 % a 33,3 %), takže analýzy podskupin sepse neumožňovaly jasný závěr o účinnosti suplementace vitaminem D u septických pacientů.

Do budoucna je také nutné prozkoumat možný vliv selektivních aktivátorů receptorů vitaminu D (např. parikalcitolu) mezi populaci pacientů se sepsí, neboť jsou dobře známé příznivé protizánětlivé a antioxidační vlastnosti parikalcitolu na ledviny. a kardiovaskulárním systémem.

Parikalcitol Bylo vyvinuto několik nových analogů vitaminu D pro léčbu sekundárních hyperparatyreóz se sníženým rizikem hyperkalcémie a hyperfosfatémie. Třetí generace analogů vitaminu D je složena ze skupiny 1- a 25-hydroxylovaných sloučenin vitaminu D s buď modifikací kruhové struktury (19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 nebo parikalcitol). Analogy vitaminu D mají odlišné účinky na jaderný receptor vitaminu D než kalcitriol, a to prostřednictvím různých prvků odezvy v různých cílových genech. Takové nové analogy vitaminu D se kvůli jedinečným vlastnostem jaderného receptoru vitaminu D nazývají selektivní aktivační činidla receptoru vitaminu D. Termín selektivní znamená, že tato molekula působí většinou na příštítná tělíska než na střevo a kosti, což vede k nižším koncentracím vápníku a fosforu v séru. Uvádí se, že taková selektivní činidla aktivující receptor vitamínu D mají příznivé účinky, jako jsou protizánětlivé a antitrombotické účinky, inhibice proliferace buněk hladkého svalstva cév, inhibice systému renin-angiotensin, inhibice vaskulární kalcifikace a ztuhnutí a regrese hypertrofie levé komory . Antioxidační vlastnosti parikalcitolu jsou demonstrovány na zvířecím modelu kontrastem indukované nefropatie jako nižší hladiny sérového malondialdehydu a látek reagujících s kyselinou thiobarbiturovou v ledvinách ve skupině parikalcitolu. Bylo zjištěno, že parikalcitol snižuje hladiny mRNA angiotensinogenu, reninu, reninového receptoru a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru u potkaního modelu chronického selhání ledvin. Ve studii VITAL, randomizované klinické studii, parikalcitol prokázal další snižující účinek na albuminurii u pacientů s diabetickou nefropatií. Antifibrotické účinky parikalcitolu jsou demonstrovány na zvířecím modelu, že parikalcitol snižuje fibrózu myokardu a zachovává diastolickou funkci levé komory v důsledku tlakového přetížení, které bylo spojeno se sníženou fibrózou. Parikalcitol může zabránit poškození ledvin vyvolanému cisplatinou potlačením fibrotických, apoptotických a proliferačních faktorů ve zvířecím modelu; parikalcitol potlačoval expresi TGF-β1, signalizaci Smad, mitogenem aktivovanou proteinkinázovou signalizaci, apoptózu indukovanou p53 a p27(kip1).

Cíl Vliv selektivní aktivace vitaminu D na klinické výsledky u sepse je zcela neznámý a chybí humánní studie, které by objasnily roli selektivní aktivace receptorů pro vitamin D u sepse. I když existují určité důkazy, které jsou někdy kontroverzní, o příznivém účinku vitaminu D na výsledky pacientů se sepsí, chybí studie zkoumající vliv parikalcitolu na septické pacienty. Proto si myslíme, že výzkum parikalcitolu u sepse je důležitý. Kromě klinických výsledků do studie zařadíme markery zánětu, endoteliální funkce, arteriální tuhost a oxidaci s cílem poskytnout další pohled na patofyziologické pojetí sepse. Je velmi důležité prozkoumat možný vliv parikalcitolu na některé z těchto markerů a vzájemný vztah mezi markery a možným příznivým klinickým dopadem parikalcitolu na klinické výsledky. Druhým důležitým cílem studie je navíc prokázat asociaci oxidativních, endoteliálních, zánětlivých a dalších markerů s klinickými výsledky a s koncentrací vitaminu D v plazmě septických pacientů.

Účastníci Účastníky této studie budou pacienti přijatí jako sepse na lékařskou JIP. Zahrnující kritéria pro sepsi budou definována podle definic třetího mezinárodního konsenzu pro sepsi a septický šok. Sepse bude definována jako podezření na infekci se skóre SOFA >=2. Podskupina účastníků se septickým šokem bude definována jako sepse s požadavkem vazopresoru na udržení průměrného arteriálního tlaku 65 mm Hg nebo vyššího a hladiny laktátu v séru vyšší než 2 mmol/l i přes adekvátní tekutinovou resuscitaci.

Kritéria pro vyloučení budou počáteční celkový sérový vápník ≥2,60 mmol/l, významné chronické konečné stadium onemocnění srdce, ledvin nebo jater, aktivní léčba kortikosteroidy nebo cytotoxickými léky, autoimunitní onemocnění, malignity a kachexie. Subjekty by neměly být dříve na aktivní terapii vitaminem D minimálně během posledních čtyř měsíců před obdobím studie.

Všem subjektům bude poskytnuta standardní péče o pacienty se sepsí podle mezinárodních směrnic pro léčbu sepse.

Výpočet velikosti vzorku s hladinou spolehlivosti 90 % a hranicí chyby 10 % odhaduje minimální počet 69 subjektů, které pro studii potřebuje. V každé skupině předmětů plánujeme zapsat přibližně 40-50 účastníků.

Studijní protokol

Všichni jedinci budou randomizováni (proces generovaný počítačem) v poměru 1:1 vůči placebu nebo parikalcitolu. Zápis předmětů bude demonstrován jako CONSORT flow diagram.

Intervenční fáze bude trvat 5 dní během pobytu na JIP, poté začne následná fáze studie.

Účastníci budou randomizováni tak, aby dostávali 5 μg intravenózně parikalcitolu (1 ml) denně v pěti po sobě jdoucích dnech, nebo dostávali placebo (1 ml 0,9% NaCl). Pokud hladina vápníku v séru překročí 2,65 mmol/l, intervence bude zastavena.

Etické otázky Účastníci budou informováni o účelu a povaze studie a dají písemný souhlas. Protokol studie přijme místní nemocniční etická komise.

Měření výsledku

U všech subjektů budou zaznamenány údaje o předchozích onemocněních, kuřáckých návycích, indexu tělesné hmotnosti (BMI) (kg/m2), skóre SOFA (0 a 7 dní), skóre SAPS (0 a 7 dní), potřeba RRT, potřeba mechanické ventilace, klasifikace jako sepse nebo jako septický šok, přežití po 7 a 28 dnech.

Měření výsledků se provedou na začátku au některých výsledků po sedmi dnech pobytu na JIP nebo po JIP. Pro výsledek přežití budou účastníci sledováni v 7. a 28. den.

Klinické výsledky: skóre delta SOFA (0 a 7 dní), skóre delta SAPS (0 a 7 dní), potřeba dní RRT, dní potřeby mechanické ventilace, dní pobytu na JIP, přežití 7 a 28 dní, dní potřeba katecholaminů, doba přijetí MAP, průměrný MAP 5. den s delta MAP (0 a 5 den), abnormality EKG během prvních 5 dnů.

Standardní laboratorní měření, koagulační a zánětlivé markery: (v době přijetí a 7. den): ze vzorku venózní krve: počet leukocytů, hemoglobin, počet bez destiček, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), protrombinový čas (PT), sérová koncentrace: močovina, kreatinin, vápník, fosfor, albuminy, celkový cholesterol, lipoprotein s vysokou hustotou (HDL)-cholesterol, C-reaktivní protein (CRP), sérum 25(OH)D3, albuminy, troponin-I, natriuretikum typu NT-proB peptid (NT-proBNP), feritin, iPTH, fibrinogen, D-dimery, prokalcitonin (PCT), hydrogenuhličitan, laktát; a analýza krevních plynů z arteriálního vzorku. Budou zaznamenány změny proměnných mezi 0 a 7 dny.

Oxidační stres: v době příjmu ze vzorku žilní krve (v době příjmu): produkty peroxidace lipidů TBARS (thiobarbituric Acid Reactive Substances) a FOX (ferrous Oxidation - Xylenol orange assay) a malondialdehyd. Navíc bude při příjmu ze vzorku venózní krve hodnoceno měření karbonylace plazmatických proteinů, protože karbonylové skupiny proteinů jsou časnými markery oxidativního poškození proteinů. Koncentrace karbonylu proteinu budou zaznamenány u všech subjektů.

Neinvazivní hodnocení arteriální tuhosti: (v době přijetí): Pro hodnocení arteriální tuhosti bude použita aplanační tonometrie. Tonometrický snímač bude umístěn na krční a femorální tepnu, aby se získala rychlost pulzní vlny (PWV) a pro hodnocení analýzy pulzní vlny (PWA) bude tonometrický snímač umístěn na a. radialis. PWA se bude skládat z periferního a centrálního augmentačního indexu (pAIx, cAIx), centrálního pulzního tlaku (cPP), centrálního systolického a diastolického krevního tlaku (cSBP, cDBP), centrálního středního krevního tlaku (cMBP), periferního pulzního tlaku (pPP), periferní systolický a diastolický krevní tlak (pSBP, pDBP) a průměrný periferní krevní tlak (pMBP).

Ultrasonografické vyšetření:

1. Hodnocení endoteliální funkce: (v době přijetí a v den 7): Endoteliální funkce bude stanovena záznamem dilatační reakce brachiální arterie na zvýšený průtok krve generovaný během reaktivní hyperémie dolního předloktí. Základní záznamy arteriálního průměru budou prováděny po dobu jedné minuty před nafouknutím manžety krevního tlaku umístěné těsně distálně od lokte. Byly získány end-diastolické obrazy tepny. Reaktivní hyperemie bude vyvolána pneumatickou manžetou umístěnou na předloktí distálně od snímané pažní tepny na tlak 250 mmHg po dobu 5 minut. Analýza průměru brachiální tepny bude provedena na konci diastoly ke zbytku, 1 min., 2 min., 3. min. a 4 min. po vyfouknutí manžety pomocí elektronických posuvných měřítek na výpočetním systému v M-režimu skenování zmrazených snímků. Zaznamenané hodnoty budou základní průměr brachiální arterie (mm) a rozdíly mezi základním průměrem deflace, zaznamenané jako maximální rozdíl mezi základní linií a průměry po deflaci (uvedené jako absolutní hodnoty a jako procento základních hodnot). Budou zaznamenány změny proměnných mezi 0 a 7 dny.
2. Spektrální analýza intrarenálních arterií: stanovení vaskulární rezistence (v době příjmu a 7. den): bude měřeno 2D a dopplerovské ultrazvukové vyšetření obou ledvin s odhadem indexu rezistence a indexu pulsatility (RI a PI) intrarenálních arteriálních větví a zaznamenány jako průměr RI a PI (levá a pravá ledvina). Budou zaznamenány změny proměnných mezi 0 a 7 dny.
3. Ultrazvukové měření tloušťky čtyřhlavého svalu stehenního: (v době přijetí a 7. den): pomocí vysokofrekvenční lineární sondy bude ultrazvukem detekována tloušťka svalu čtyřhlavého stehenního svalu při příčném skenování, včetně tloušťky m. rectus femoris a vastus intermedius . Ultrazvuková sonda bude umístěna kolmo k dlouhé ose pravého femuru (příčně) na jeho přední ploše, ve středu délky mezi anterior superior iliac spina a patelou. Tloušťka vrstvy čtyřhlavého svalu (QMLT) bude zajištěna měřením vzdálenosti mezi kůrou stehenní kosti a nejpovrchnější svalovou fascií aplikací maximální komprese na ultrazvukovou sondu, aby se předešlo chybám čtení v důsledku podkožního edému. Změny v QMLT mezi 0 a 7 dny budou zaznamenány.
4. ultrazvuk sleziny (B-mód) (při příjmu a 7. den): k posouzení stupně tvrdosti sleziny pomocí bodové smykové vlnové elastografie (P-SWE) opakovaným měřením tkáně sleziny. Zaznamená se střední hodnota stupně tvrdosti (kPa) a také stupeň útlumu (ATT) (dB/cm/MHz). Nakonec se určí objem sleziny. Změny mezi 0 a 7 dny budou zaznamenány.