Indvirkningen af ​​selektiv vitamin D-receptoraktivering på kliniske resultater hos septiske patienter

Der er beviser for, at nedsatte D-vitaminniveauer blandt septiske patienter viste signifikante sammenhænge med uønskede resultater.

Det store PETAL-VIOLET-forsøg blev udført på 44 hospitaler i USA og indskrev 1358 alvorlige patienter (mere end 80 % blev indlagt på intensivafdelingen for medicinske sygdomme) med D-vitaminmangel. Undersøgelsesprotokol inkluderede meget tidligt vitamin D3-tilskud (en enkelt enteral dosis på 540.000 IE) hos kritisk syge. Resultaterne viste, at tidlig høj dosis af vitamin D3-tilskud ikke havde nogen fordel i forhold til placebo med hensyn til 90 dages dødelighed eller hospitalsophold, og fandt ingen forskelle mellem grupperne af deltagere.

Andet store studie, VITdAL-ICU randomiseret klinisk forsøg, blev udført blandt 492 kritisk syge voksne patienter med D-vitaminmangel (≤20 ng/ml), der blev tildelt enten vitamin D3 givet oralt eller via nasogastrisk sonde én gang i en dosis på 540.000 IE efterfulgt ved månedlige vedligeholdelsesdoser på 90.000 IE i 5 måneder; eller placebo. Der var ingen forskel mellem grupperne i længde af hospitalsophold, hospitalsdødelighed og 6 måneders dødelighed. Ved alvorlig D-vitaminmangel (≤12 ng/ml) undergruppeanalyse var kun hospitalsdødeligheden signifikant lavere for D3-vitaminmodtagere.

En nylig metaanalyse inkluderede 11 randomiserede kontrolforsøg med i alt 2187 patienter konkluderede, at D-vitamintilskud hos kritisk syge patienter reducerer varigheden af ​​mekanisk ventilation og intensivophold. Der var ingen signifikant forskel i dødelighed og varighed af hospitalsophold.

Mange af disse undersøgelser på ICU-populationen omfattede blandet ICU-befolkning, herunder også septiske patienter. Kun et mindretal af undersøgelser blev udført og udelukkende dedikeret til septisk befolkning. VITdAL-ICU og PETAL-VIOLET forsøg inkluderede kritisk syge patienter med en lav forekomst af sepsis ved indskrivningstidspunktet (7,7 % og 33,3 %), så sepsis undergruppeanalyser tillod ikke en klar konklusion om effektiviteten af ​​D-vitamintilskud hos septiske patienter.

I fremtiden er det også nødvendigt at undersøge den mulige indvirkning af selektive aktivatorer af vitamin D-receptorer (f.eks. paricalcitol) blandt patienter med sepsis, da det er velkendt, at paricalcitol har gavnlige antiinflammatoriske og antioxidative egenskaber på nyrerne. og det kardiovaskulære system.

Paricalcitol Adskillige nye vitamin D-analoger er blevet udviklet til behandling af sekundære hyperparathyroidismer med reduceret risiko for hypercalcæmi og hyperfosfatæmi. Den tredje generation af vitamin D-analoger er sammensat af en gruppe af 1- og 25-hydroxylerede vitamin D-forbindelser med enten ringstrukturmodifikationer (19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 eller paricalcitol). D-vitaminanaloger har forskellige virkninger på nuklear D-vitaminreceptor end calcitriol gennem forskellige responselementer i forskellige målgener. Sådanne nye vitamin D-analoger kaldes på grund af unikke egenskaber ved nuklear D-vitaminreceptor selektive vitamin D-receptoraktiveringsmidler. Udtrykket selektiv betyder, at dette molekyle mest virker på biskjoldbruskkirtlen end på tarmene og knoglerne, hvilket resulterer i lavere serumkalcium- og fosforkoncentrationer i blodet. Sådanne selektive vitamin D-receptoraktiveringsmidler rapporteres at have gavnlige virkninger såsom anti-inflammatoriske og antitrombotiske virkninger, hæmning af vaskulær glatmuskelcelleproliferation, hæmning af renin-angiotensin-systemet, hæmning af vaskulær forkalkning og stivning og regression af venstre ventrikelhypertrofi . Antioxidative egenskaber af paricalcitol er demonstreret i dyremodeller af kontrastinduceret nefropati som lavere niveauer af serummalondialdehyd og nyre-thiobarbitursyre-reagerende stoffer i paricalcitolgruppen. Paricalcitol viste sig at reducere angiotensinogen-, renin-, reninreceptor- og vaskulær endotelvækstfaktor-mRNA-niveauer i rottemodeller for kronisk nyresvigt. I VITAL studie, et randomiseret klinisk forsøg, viste paricalcitol yderligere sænkende effekt på albuminuri hos patienter med diabetisk nefropati. Antifibrotiske virkninger af paricalcitol er påvist i dyremodeller, at paricalcitol reducerer myokardiefibrose og bevarer diastolisk venstre ventrikelfunktion på grund af trykoverbelastning, som var forbundet med en reduceret fibrose. Paricalcitol kan forhindre den cisplatin-inducerede nyreskade ved at undertrykke de fibrotiske, apoptotiske og proliferative faktorer i dyremodeller; paricalcitol undertrykte ekspressionen af ​​TGF-β1, Smad-signalering, mitogen-aktiveret proteinkinase-signalering, p53-induceret apoptose og p27(kip1).

Formålet Effekten af ​​selektiv aktivering af D-vitamin på kliniske resultater ved sepsis er fuldstændig ukendt, og der mangler humane undersøgelser, der kan afklare rollen af ​​selektiv aktivering af receptorer for D-vitamin i sepsis. Selvom der er nogle beviser, som nogle gange er kontroversielle, for en gavnlig effekt af D-vitamin på resultaterne af patienter med sepsis, mangler en undersøgelse, der undersøgte virkningen af ​​paricalcitol på septiske patienter. Derfor mener vi, at forskningen i paricalcitol i sepsis er vigtig. Bortset fra kliniske resultater, vil vi inkluderet i undersøgelsen markører for inflammation, endotelfunktion, arteriel stivhed og oxidation med henblik på at give yderligere indsigt i patofysiologisk koncept for sepsis. Det er meget vigtigt at undersøge den mulige indflydelse af paricalcitol på nogle af disse markører, og den indbyrdes sammenhæng mellem markørerne og den mulige gunstige kliniske effekt af paricalcitol på kliniske resultater. Derudover er det andet vigtige formål med undersøgelsen at give bevis for sammenhængen mellem oxidative, endoteliale, inflammatoriske og andre markører med kliniske resultater og med koncentrationen af ​​vitamin D i plasma fra septiske patienter.

Deltagere Deltagerne i denne undersøgelse vil være patienter indlagt som sepsis på en medicinsk intensivafdeling. De inkluderende kriterier for sepsis vil blive defineret i henhold til The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. Sepsis vil blive defineret som mistanke om infektion med SOFA-score>=2. Undergruppen af ​​deltagere med septisk shock vil blive defineret som sepsis med vasopressorbehov for at opretholde et gennemsnitligt arterielt tryk på 65 mm Hg eller mere og serumlaktatniveau større end 2 mmol/L trods tilstrækkelig væskegenoplivning.

Eksklusionskriterier vil være initial total serumcalcium ≥2,60 mmol/L, signifikant kronisk hjerte-, nyre- eller leversygdom i sidste stadium, aktiv behandling med kortikosteroider eller cytotoksiske lægemidler, autoimmune sygdomme, maligniteter og kakeksi. Forsøgspersoner bør ikke tidligere have været i aktiv D-vitaminbehandling minimalt inden for de sidste fire måneder forud for undersøgelsesperioden.

Alle forsøgspersoner vil modtage standardbehandling for patienter med sepsis i henhold til internationale retningslinjer for sepsisbehandling.

Prøvestørrelsesberegning med et konfidensniveau på 90 % og en fejlmargin på 10 % estimeret, at det minimale antal på 69 forsøgspersoner har brug for undersøgelsen. Vi planlægger at tilmelde cirka 40-50 deltagere i hver gruppe af fag.

Studieprotokol

Alle forsøgspersoner vil blive randomiseret (computergenereret proces) i forholdet 1:1 til modtaget placebo eller paricalcitol. Tilmelding af fagene vil blive demonstreret som CONSORT flowdiagram.

Interventionsfasen vil vare 5 dage under intensivophold, hvorefter opfølgningsfasen af ​​forsøget starter.

Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage 5 μg intravenøs paricalcitol (1 mL) om dagen i fem på hinanden følgende dage eller til at modtage placebo (1 mL 0,9 % NaCl). Hvis serumcalcium overstiger 2,65 mmol/L, vil interventionen blive stoppet.

Etiske spørgsmål Deltagerne vil blive informeret om formålet med og karakteren af ​​undersøgelsen og givet skriftligt samtykke. Undersøgelsesprotokollen vil blive accepteret af det lokale universitets hospitalsetiske komité.

Resultatmål

For alle forsøgspersoner vil der blive registreret data om tidligere sygdomme, rygevaner, kropsmasseindeks (BMI) (kg/m2), SOFA-score (på 0 og 7 dage), SAPS-score (på 0 og 7 dage), behov for RRT, behov for mekanisk ventilation, klassificering som sepsis eller som septisk shock, overlevelse ved 7 og 28 dage.

Resultatmålinger vil blive udført ved baseline, og for nogle af resultaterne på de syv dage af ICU eller post-ICU ophold. For overlevelsesresultater vil deltagerne blive fulgt op kl. 7. og den 28. dag.

Kliniske resultater: delta SOFA score (0 og 7 dage), delta SAPS score (0 og 7 dage), dages behov for RRT, dages behov for mekanisk ventilation, ICU dages ophold, overlevelse ved 7 og 28 dage, dages behov for katekolaminer, indlæggelsestid MAP, gennemsnit MAP på dag 5 med delta MAP (0 og 5 dage), EKG abnormiteter i løbet af de første 5 dage.

Standard laboratoriemålinger, koagulations- og inflammationsmarkører: (ved indlæggelsestidspunktet og på dag 7): fra venøs blodprøve: leukocyttal, hæmoglobin, antal pladeløse, aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), serumkoncentration af: urinstof, kreatinin, calcium, phosphor, albuminer, total kolesterol, high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol, C-reaktivt protein (CRP), serum 25(OH)D3, albuminer, troponin-I, NT-proB-type natriuretikum peptid (NT-proBNP), ferritin, iPTH, fibrinogen, D-dimerer, procalcitonin (PCT), bicarbonat, lactat; og blodgasanalyse fra arteriel prøve. Ændringer i variabler mellem 0 og 7 dage vil blive registreret.

Oxidativ stress: ved indlæggelsestidspunktet fra venøs blodprøve (ved indlæggelsestidspunktet): lipidperoxidationsprodukter TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) og FOX (ferrooxidation - Xylenol orange assay) og malondialdehyd. Derudover vil ved indlæggelsestidspunktet fra venøs blodprøve blive vurderet måling af plasmaproteincarbonylering, da proteincarbonylgrupper er tidlige markører for proteinoxidativ skade. Proteincarbonylkoncentrationerne vil blive registreret for alle forsøgspersoner.

Ikke-invasive vurderinger af arteriel stivhed: (ved indlæggelsestidspunktet): Applanation tonometri vil blive brugt til vurdering af arteriel stivhed. Tonometrisk transducer vil blive placeret på halspulsåren og lårbensarterien for at opnå pulsbølgehastighed (PWV), og til vurdering af pulsbølgeanalyse (PWA) vil en tonometrisk transducer blive placeret på den radiale arterie. PWA vil bestå af perifert og centralt forstærkningsindeks (pAIx, cAIx), centralt pulstryk (cPP), centralt systolisk og diastolisk blodtryk (cSBP, cDBP), centralt middelblodtryk (cMBP), perifert pulstryk (pPP), perifert systolisk og diastolisk blodtryk (pSBP, pDBP) og perifert middelblodtryk (pMBP).

Ultralydsundersøgelser:

1. Vurdering af endotelfunktion: (ved indlæggelsestidspunktet og på dag 7): Endotelfunktionen vil blive bestemt ved at registrere dilatatorresponsen fra brachialisarterien på øget blodgennemstrømning genereret under reaktiv hyperæmi i nedstrøms underarmen. Baseline-registreringer af arteriel diameter vil blive foretaget i et minut før oppustning af en blodtryksmanchet placeret lige distalt for albuen. End-diastoliske billeder af arterien blev erhvervet. Reaktiv hyperæmi vil blive induceret af en pneumatisk manchet placeret på underarmen distalt for den scannede brachialis arterie til et tryk på 250 mmHg i 5 min. Analyse af diameteren af ​​brachialis arterie vil blive udført ved slutningen af ​​diastolen til resten, 1 min., 2 min., 3. min. og 4 min. efter manchettømning ved hjælp af elektroniske skydere på det beregnede system i M-tilstand for scanning af frosne billeder. Registrerede værdier vil være basislinjediameter af brachialisarterien (mm) og forskelle mellem basislinjedeflationsdiameter, registreret som maksimal forskel mellem basislinje og diametre efter deflation (givet som absolutte værdier og som procent af basislinjeværdier). Ændringer i variabler mellem 0 og 7 dage vil blive registreret.
2. Intrarenale arterier spektralanalyse: vurdering af vaskulær modstand (ved indlæggelsestidspunktet og på dag 7): 2D og Doppler ultralydsundersøgelse af begge nyrer med estimering af modstandsindeks og pulsatilitetsindeks (RI og PI) af de intrarenale arterielle grene vil blive målt og registreret som RI- og PI-middelværdi (venstre og højre nyre). Ændringer i variabler mellem 0 og 7 dage vil blive registreret.
3. Ultralydsmåling af quadriceps muskeltykkelse: (ved indlæggelsestidspunktet og på dag 7): ved brug af højfrekvent lineær probe vil muskeltykkelsen af ​​quadriceps femoral muskel detekteres ved ultralyd i en tværgående skanning, inklusive tykkelsen af ​​rectus femoris og vastus intermedius . Ultralydssonden vil blive placeret vinkelret på den lange akse af højre lårben (tværgående) på dens forreste overflade, i midtpunktet af længden mellem den forreste øvre hoftesøjle og patella. Quadriceps muskellagtykkelsen (QMLT) vil blive tilvejebragt ved at måle afstanden mellem lårbenets cortex og den mest overfladiske muskelfascia ved at anvende maksimal kompression på ultralydssonden for at forhindre læsefejlene på grund af subkutant ødem. Ændringer i QMLT mellem 0 og 7 dage vil blive registreret.
4. ultralyd af milten (B-mode) (ved indlæggelse og på 7. dag): at vurdere miltens hårdhedsgrad ved hjælp af punktforskydningsbølgeelastografi (P-SWE) ved gentagne målinger af miltvævet. Middelværdien af ​​hårdhedsgraden (kPa) samt dæmpningsgraden (ATT) (dB/cm/MHz) vil blive registreret. Til sidst vil miltens volumen blive bestemt. Ændringer mellem 0 og 7 dage vil blive registreret.