Wpływ selektywnej aktywacji receptora witaminy D na wyniki kliniczne u pacjentów z sepsą

Istnieją dowody na to, że obniżony poziom witaminy D u pacjentów z sepsą wykazuje istotny związek z niekorzystnymi skutkami leczenia.

Duże badanie PETAL-VIOLET przeprowadzono w 44 szpitalach w USA i włączono do niego 1358 pacjentów z ciężkim niedoborem witaminy D (ponad 80% przyjęto na OIOM z powodu chorób somatycznych). Protokół badania obejmował bardzo wczesną suplementację witaminą D3 (pojedyncza dojelitowa dawka 540 000 IU) u pacjentów w stanie krytycznym. Wyniki wykazały, że wczesna suplementacja dużą dawką witaminy D3 nie miała przewagi nad placebo pod względem śmiertelności w ciągu 90 dni lub pobytu w szpitalu i nie wykazała żadnych różnic pomiędzy grupami uczestników.

Drugie duże badanie, randomizowane badanie kliniczne VITdAL-ICU, przeprowadzono wśród 492 krytycznie chorych dorosłych pacjentów z niedoborem witaminy D (≤20 ng/ml), przydzielonych do grupy otrzymującej witaminę D3 podawaną doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową jednorazowo w dawce 540 000 jm, a następnie w miesięcznych dawkach podtrzymujących 90 000 IU przez 5 miesięcy; lub placebo. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem długości pobytu w szpitalu, śmiertelności w szpitalu i śmiertelności w ciągu 6 miesięcy. W analizie podgrup z ciężkim niedoborem witaminy D (≤12 ng/ml) jedynie śmiertelność szpitalna była istotnie niższa w przypadku osób przyjmujących witaminę D3.

Niedawna metaanaliza obejmująca 11 randomizowanych badań kontrolnych, w których wzięło udział łącznie 2187 pacjentów, wykazała, że ​​suplementacja witaminą D u pacjentów w stanie krytycznym skraca czas wentylacji mechanicznej i pobytu na OIOM-ie. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności i długości pobytu w szpitalu.

Wiele z tych badań populacji OIOM obejmowało mieszaną populację OIOM, w tym również pacjentów z sepsą. Przeprowadzono jedynie niewielką część badań poświęconych wyłącznie populacji septycznej. Do badań VITdAL-ICU i PETAL-VIOLET włączono pacjentów w stanie krytycznym, z niską częstością występowania sepsy w momencie włączenia do badania (7,7% i 33,3%), zatem analizy podgrup chorych na posocznicę nie pozwoliły na jednoznaczne wnioski na temat skuteczności suplementacji witaminą D u pacjentów z sepsą.

Ponadto w przyszłości konieczne jest zbadanie możliwego wpływu selektywnych aktywatorów receptorów witaminy D (np. parykalcytolu) na populację chorych na sepsę, gdyż powszechnie wiadomo, korzystne przeciwzapalne i przeciwutleniające właściwości parykalcytolu na nerki. i układ sercowo-naczyniowy.

Parykalcytol Opracowano kilka nowych analogów witaminy D do leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc ze zmniejszonym ryzykiem hiperkalcemii i hiperfosfatemii. Trzecia generacja analogów witaminy D składa się z grupy 1- i 25-hydroksylowanych związków witaminy D z modyfikacjami struktury pierścieniowej (19-nor-1,25-dihydroksywitamina D2 lub parykalcitol). Analogi witaminy D mają inny wpływ na jądrowy receptor witaminy D niż kalcytriol, poprzez różne elementy odpowiedzi w różnych genach docelowych. Takie nowe analogi witaminy D ze względu na unikalne właściwości jądrowego receptora witaminy D nazywane są selektywnymi aktywatorami receptora witaminy D. Termin selektywny oznacza, że ​​cząsteczka ta działa głównie na przytarczyce, a nie na jelita i kości, co powoduje obniżenie stężenia wapnia i fosforu w surowicy krwi. Donoszono, że takie selektywne środki aktywujące receptor witaminy D mają korzystne działanie, takie jak działanie przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe, hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, hamowanie układu renina-angiotensyna, hamowanie zwapnienia i usztywniania naczyń oraz regresja przerostu lewej komory. . Właściwości przeciwutleniające parykalcytolu wykazano w zwierzęcym modelu nefropatii wywołanej kontrastem jako niższe poziomy w grupie parykalcytolu substancji reagujących z kwasem malonowym w surowicy i kwasem tiobarbiturowym w nerkach. Stwierdzono, że parykalcytol zmniejsza poziom angiotensynogenu, reniny, receptora reniny i mRNA czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w szczurzym modelu przewlekłej niewydolności nerek. W badaniu VITAL, randomizowanym badaniu klinicznym, parykalcytol wykazał dodatkowe działanie zmniejszające albuminurię u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Na modelu zwierzęcym wykazano działanie przeciwwłóknieniowe parykalcytolu, które zmniejsza zwłóknienie mięśnia sercowego i utrzymuje funkcję rozkurczową lewej komory w wyniku przeciążenia ciśnieniowego, które było związane ze zmniejszonym zwłóknieniem. Parykalcytol może zapobiegać uszkodzeniu nerek wywołanemu cisplatyną poprzez hamowanie czynników zwłóknieniowych, apoptotycznych i proliferacyjnych w modelu zwierzęcym; parykalcytol tłumił ekspresję TGF-β1, sygnalizację Smad, sygnalizację kinazy białkowej aktywowanej mitogenami, apoptozę indukowaną p53 i p27(kip1).

Cel Wpływ selektywnej aktywacji witaminy D na wyniki kliniczne w sepsie jest całkowicie nieznany i brakuje badań na ludziach, które wyjaśniałyby rolę selektywnej aktywacji receptorów witaminy D w sepsie. Chociaż istnieją pewne dowody, czasami kontrowersyjne, na korzystny wpływ witaminy D na wyniki leczenia pacjentów z sepsą, brakuje badania sprawdzającego wpływ parykalcytolu na pacjentów z sepsą. Dlatego uważamy, że badania nad parykalcytolem w leczeniu sepsy są ważne. Oprócz wyników klinicznych, w badaniu uwzględnimy markery stanu zapalnego, funkcji śródbłonka, sztywności tętnic i utleniania, aby zapewnić dodatkowy wgląd w patofizjologiczną koncepcję sepsy. Bardzo ważne jest zbadanie możliwego wpływu parykalcytolu na niektóre z tych markerów oraz wzajemnych powiązań między markerami i możliwym korzystnym wpływem klinicznym parykalcytolu na wyniki kliniczne. Dodatkowo drugim ważnym celem badania jest dostarczenie dowodów na związek markerów oksydacyjnych, śródbłonkowych, zapalnych i innych z wynikami klinicznymi i stężeniem witaminy D w osoczu pacjentów z sepsą.

Uczestnicy Uczestnikami tego badania będą pacjenci przyjmowani na oddział intensywnej terapii z powodu sepsy. Kryteria włączające posocznicę zostaną zdefiniowane zgodnie z Trzecim Międzynarodowym Konsensusem w sprawie definicji sepsy i wstrząsu septycznego. Sepsę definiuje się jako podejrzenie zakażenia z wynikiem SOFA >=2. Podgrupę uczestników ze wstrząsem septycznym definiuje się jako posocznicę, u której konieczne jest podanie leków wazopresyjnych w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego na poziomie 65 mm Hg lub więcej i poziomu mleczanu w surowicy powyżej 2 mmol/l pomimo odpowiedniej resuscytacji płynowej.

Kryteriami wykluczenia będą początkowe całkowite stężenie wapnia w surowicy ≥2,60 mmol/l, istotna przewlekła schyłkowa choroba serca, nerek lub wątroby, aktywne leczenie kortykosteroidami lub lekami cytotoksycznymi, choroby autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe i kacheksja. Pacjenci nie powinni wcześniej przyjmować aktywnej terapii witaminą D w minimalnym zakresie w ciągu ostatnich czterech miesięcy przed okresem badania.

Wszyscy uczestnicy badania otrzymają standardową opiekę nad pacjentami z sepsą, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia sepsy.

Obliczenie wielkości próby przy poziomie ufności 90% i marginesie błędu 10% oszacowało minimalną liczbę 69 uczestników potrzebnych do badania. Planujemy zapisać około 40-50 uczestników w każdej grupie tematycznej.

Protokół badania

Wszyscy pacjenci zostaną randomizowani (proces wygenerowany komputerowo) w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub parykalcytol. Rejestracja uczestników zostanie przedstawiona w postaci diagramu przepływu CONSORT.

Faza interwencji będzie trwać 5 dni podczas pobytu na OIOM-ie, po czym rozpocznie się kontrolna faza badania.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 5 µg parykalcytolu dożylnie (1 ml) dziennie przez pięć kolejnych dni lub do grupy otrzymującej placebo (1 ml 0,9% NaCl). Jeżeli stężenie wapnia w surowicy przekroczy 2,65 mmol/l, interwencja zostanie wstrzymana.

Kwestie etyczne Uczestnicy zostaną poinformowani o celu i charakterze badania oraz wyrazili pisemną zgodę. Protokół badania zostanie zaakceptowany przez Komisję Etyki Szpitala lokalnego Uniwersytetu.

Mierniki rezultatu

Dla wszystkich pacjentów rejestrowane będą dane dotyczące przebytych chorób, nawyków palenia, wskaźnika masy ciała (BMI) (kg/m2), wyniku SOFA (w dniu 0 i 7), wyniku SAPS (w dniu 0 i 7), konieczności RRT, konieczność wentylacji mechanicznej, klasyfikacja jako posocznica lub wstrząs septyczny, przeżycie 7 i 28 dni.

Pomiary wyników zostaną przeprowadzone na początku leczenia, a w przypadku niektórych wyników w siódmym dniu pobytu na OIOM-ie lub po jego zakończeniu. W celu sprawdzenia wyników w zakresie przeżycia uczestnicy zostaną poddani obserwacji w 7. i 28. dniu.

Wyniki kliniczne: wynik delta SOFA (0 i 7 dni), wynik delta SAPS (0 i 7 dni), dni potrzebne na RRT, dni potrzebne na wentylację mechaniczną, dni pobytu na OIOM-ie, przeżycie 7 i 28 dni, dni potrzebne na katecholaminy, czas przyjęcia MAP, średni MAP w 5. dniu z delta MAP (0 i 5. dzień), nieprawidłowości w EKG w ciągu pierwszych 5 dni.

Standardowe badania laboratoryjne, markery krzepnięcia i stanu zapalnego: (w chwili przyjęcia i w 7. dniu): z próbki krwi żylnej: liczba leukocytów, hemoglobina, liczba płytek bezpłytkowych, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT), czas protrombinowy (PT), stężenie w surowicy: mocznik, kreatynina, wapń, fosfor, albuminy, cholesterol całkowity, lipoproteina o dużej gęstości (HDL)-cholesterol, białko C-reaktywne (CRP), 25(OH)D3 w surowicy, albuminy, troponina-I, lek natriuretyczny typu NT-proB peptyd (NT-proBNP), ferrytyna, iPTH, fibrynogen, D-dimery, prokalcytonina (PCT), wodorowęglany, mleczany; i analiza gazometrii krwi z próbki tętniczej. Rejestrowane będą zmiany zmiennych w zakresie od 0 do 7 dni.

Stres oksydacyjny: w momencie przyjęcia z próbki krwi żylnej (w momencie przyjęcia): produkty peroksydacji lipidów TBARS (substancje reagujące z kwasem tiobarbiturowym) i FOX (test utleniania żelaza ksylenolowego) i dialdehyd malonowy. Dodatkowo w momencie przyjęcia do szpitala zostanie wykonany pomiar karbonylacji białek osocza, ponieważ grupy karbonylowe białek są wczesnymi markerami uszkodzeń oksydacyjnych białek. Stężenia karbonylu białka będą rejestrowane dla wszystkich osobników.

Nieinwazyjna ocena sztywności tętnic: (w momencie przyjęcia): Do oceny sztywności tętnic zostanie zastosowana tonometria aplanacyjna. Przetwornik tonometryczny zostanie umieszczony na tętnicy szyjnej i udowej w celu pomiaru prędkości fali tętna (PWV), a w celu oceny analizy fali tętna (PWA) przetwornik tonometryczny zostanie umieszczony na tętnicy promieniowej. PWA będzie składać się z obwodowego i centralnego wskaźnika wzmocnienia (pAIx, cAIx), centralnego ciśnienia tętna (cPP), ośrodkowego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi (cSBP, cDBP), centralnego średniego ciśnienia krwi (cMBP), obwodowego ciśnienia tętna (pPP), obwodowe skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (pSBP, pDBP) oraz średnie ciśnienie krwi obwodowej (pMBP).

Badania ultrasonograficzne:

1. Ocena funkcji śródbłonka: (w chwili przyjęcia i w dniu 7): Czynność śródbłonka zostanie określona poprzez rejestrację odpowiedzi rozszerzającej tętnicy ramiennej na zwiększony przepływ krwi powstający podczas przekrwienia reaktywnego w dolnej części przedramienia. Podstawowe zapisy średnicy tętnicy będą wykonywane przez jedną minutę przed napełnieniem mankietu do pomiaru ciśnienia krwi umieszczonego dystalnie od łokcia. Uzyskano końcoworozkurczowe obrazy tętnicy. Przekrwienie reaktywne zostanie wywołane za pomocą mankietu pneumatycznego umieszczonego na przedramieniu dystalnie od skanowanej tętnicy ramiennej, pod ciśnieniem 250 mmHg przez 5 minut. Analizę średnicy tętnicy ramiennej przeprowadza się na końcu rozkurczu do reszty, 1 min., 2 min., 3. min. i 4 minuty. po opróżnieniu mankietu za pomocą suwmiarki elektronicznej w systemie komputerowym w trybie M-mode skanowania zamrożonych obrazów. Rejestrowanymi wartościami będą wyjściowa średnica tętnicy ramiennej (mm) i różnice między wyjściową średnicą deflacji, rejestrowane jako maksymalna różnica między linią wyjściową a średnicami po deflacji (podane jako wartości bezwzględne i jako procent wartości bazowych). Rejestrowane będą zmiany zmiennych w zakresie od 0 do 7 dni.
2. Analiza spektralna tętnic wewnątrznerkowych: ocena oporu naczyniowego (w chwili przyjęcia i w 7. dobie): badanie USG 2D i Doppler obu nerek z oceną wskaźnika oporu i wskaźnika pulsacji (RI i PI) odgałęzień tętnic wewnątrznerkowych oraz rejestrowane jako średnia RI i PI (lewa i prawa nerka). Rejestrowane będą zmiany zmiennych w zakresie od 0 do 7 dni.
3. Ultrasonograficzny pomiar grubości mięśnia czworogłowego: (w chwili przyjęcia i w 7. dniu): za pomocą sondy liniowej o wysokiej częstotliwości grubość mięśnia czworogłowego uda zostanie wykryta za pomocą ultradźwięków w badaniu poprzecznym, włączając grubość mięśnia prostego uda i mięśnia obszernego pośredniego . Sonda ultradźwiękowa zostanie umieszczona prostopadle do długiej osi kości udowej prawej (poprzecznie) na jej przedniej powierzchni, w połowie długości pomiędzy kolcem biodrowym przednim górnym a rzepką. Grubość warstwy mięśnia czworogłowego (QMLT) zostanie określona poprzez pomiar odległości pomiędzy korą kości udowej a najbardziej powierzchowną powięzią mięśniową poprzez zastosowanie maksymalnego ucisku na sondę ultradźwiękową, aby zapobiec błędom odczytu spowodowanym obrzękiem podskórnym. Rejestrowane będą zmiany w QMLT w okresie od 0 do 7 dni.
4. USG śledziony (tryb B) (przy przyjęciu i w 7. dobie): ocena stopnia twardości śledziony metodą elastografii punktowej fali ścinającej (P-SWE) poprzez powtarzane pomiary tkanki śledziony. Rejestrowana będzie średnia wartość stopnia twardości (kPa) oraz stopnia tłumienia (ATT) (dB/cm/MHz). Na koniec zostanie określona objętość śledziony. Rejestrowane będą zmiany w zakresie od 0 do 7 dni.