패혈증 환자의 임상 결과에 대한 선택적 비타민 D 수용체 활성화의 영향

패혈증 환자의 비타민 D 수치 감소가 부작용과 유의미한 연관성을 보였다는 증거가 있습니다.

대규모 PETAL-VIOLET 시험은 미국 내 44개 병원에서 수행되었으며 비타민 D 결핍증이 있는 중증 환자 1,358명(80% 이상이 내과적 질환으로 중환자실에 입원함)이 등록되었습니다. 연구 프로토콜에는 중증 환자의 초기 비타민 D3 보충(1회 장관 투여량 540,000IU)이 포함되었습니다. 결과는 초기 고용량 비타민 D3 보충제가 90일 사망률이나 입원 기간 측면에서 위약에 비해 이점이 없었으며 참가자 그룹 간에 차이도 발견되지 않았음을 보여주었습니다.

두 번째 대규모 연구인 VITdAL-ICU 무작위 임상 시험은 비타민 D 결핍증(20ng/mL 이하)이 있는 중환자 492명을 대상으로 실시되었으며, 비타민 D3를 경구 또는 비위관을 통해 540,000IU 용량으로 1회 투여하도록 배정되었습니다. 5개월 동안 월간 유지 용량 90,000 IU로; 아니면 위약. 입원 기간, 병원 사망률, 6개월 사망률에서는 그룹 간 차이가 없었습니다. 심각한 비타민 D 결핍(12ng/mL 이하) 하위군 분석에서는 비타민 D3 수용자의 경우 병원 사망률만 유의하게 낮았습니다.

최근 메타 분석에는 총 2,187명의 환자를 대상으로 한 11개의 무작위 대조 시험이 포함되어 있으며, 중증 환자의 비타민 D 보충이 기계적 환기 및 ICU 입원 기간을 단축시킨다는 결론을 내렸습니다. 사망률과 입원기간에는 유의한 차이가 없었다.

ICU 인구에 대한 이러한 연구 중 다수에는 패혈증 환자를 포함한 혼합 ICU 인구가 포함되었습니다. 소수의 연구만이 패혈증 인구에 대해서만 수행되고 집중되었습니다. VITdAL-ICU 및 PETAL-VIOLET 시험에는 등록 당시 패혈증 유병률이 낮은 중증 환자가 포함되었으므로(7.7% 및 33.3%) 패혈증 하위군 분석에서는 패혈증 환자의 비타민 D 보충 효능에 대한 명확한 결론을 내릴 수 없었습니다.

또한 미래에는 패혈증 환자 집단에서 비타민 D 수용체의 선택적 활성화제(예: 파리칼시톨)의 가능한 영향을 조사할 필요가 있습니다. 왜냐하면 파리칼시톨의 신장에 대한 유익한 항염증 및 항산화 특성이 잘 알려져 있기 때문입니다. 및 심혈관 시스템.

파리칼시톨(paricalcitol) 고칼슘혈증 및 고인산혈증의 위험을 감소시키면서 이차 부갑상선 기능항진증을 치료하기 위해 여러 가지 새로운 비타민 D 유사체가 개발되었습니다. 3세대 비타민 D 유사체는 고리 구조 변형(19-또는-1,25-디히드록시비타민 D2 또는 파리칼시톨)을 갖는 1- 및 25-수산화 비타민 D 화합물 그룹으로 구성됩니다. 비타민 D 유사체는 다양한 표적 유전자의 다양한 반응 요소를 통해 핵 비타민 D 수용체에 칼시트리올과 다른 효과를 나타냅니다. 핵 비타민 D 수용체의 독특한 특성으로 인해 이러한 새로운 비타민 D 유사체를 선택적 비타민 D 수용체 활성화제라고 합니다. 선택적이라는 용어는 이 분자가 주로 장과 뼈보다는 부갑상선에 작용하여 혈청 칼슘과 인의 혈중 농도를 낮추는 것을 의미합니다. 이러한 선택적 비타민 D 수용체 활성화제는 항염증 및 항혈전 효과, 혈관 평활근 세포 증식 억제, 레닌-안지오텐신계 억제, 혈관 석회화 및 경화 억제, 좌심실 비대 퇴행 등의 유익한 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. . 파리칼시톨의 항산화 특성은 파리칼시톨 그룹에서 혈청 말론디알데히드 및 ​​신장 티오바르비투르산 반응 물질의 수준이 낮아지면서 조영제 유발 신장병의 동물 모델에서 입증되었습니다. 파리칼시톨은 만성 신부전증 쥐 모델에서 안지오텐시노겐, 레닌, 레닌 수용체 및 혈관 내피 성장 인자 mRNA 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 무작위 임상시험인 VITAL 연구에서 파리칼시톨은 당뇨병성 신장병증 환자의 알부민뇨에 대한 추가 저하 효과를 입증했습니다. 파리칼시톨의 항섬유증 효과는 파리칼시톨이 심근 섬유증을 감소시키고 감소된 섬유증과 관련된 압력 과부하로 인해 확장기 좌심실 기능을 보존한다는 동물 모델에서 입증되었습니다. 파리칼시톨은 동물 모델에서 섬유증, 세포사멸 및 증식 인자를 억제함으로써 시스플라틴으로 인한 신장 손상을 예방할 수 있습니다. paricalcitol은 TGF-β1, Smad 신호 전달, 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호 전달, p53 유도 세포사멸 및 p27(kip1)의 발현을 억제했습니다.

목표 패혈증의 임상 결과에 대한 비타민 D의 선택적 활성화 효과는 완전히 알려지지 않았으며 패혈증에서 비타민 D 수용체의 선택적 활성화의 역할을 명확히 하는 인간 연구도 부족합니다. 때때로 논란의 여지가 있는 패혈증 환자의 결과에 대한 비타민 D의 유익한 효과에 대한 일부 증거가 있지만 패혈증 환자에 대한 파리칼시톨의 영향을 조사한 연구에서는 누락되었습니다. 따라서 패혈증에서 paricalcitol에 대한 연구가 중요하다고 생각한다. 임상 결과를 제외하고, 패혈증의 병리생리학적 개념에 대한 추가적인 통찰력을 제공하기 위해 염증, 내피 기능, 동맥 경직 및 산화에 대한 연구 지표를 포함할 것입니다. 이들 지표 중 일부에 대한 파리칼시톨의 가능한 영향, 지표와 임상 결과에 대한 파리칼시톨의 유리한 임상 영향 사이의 상호 관계를 조사하는 것이 매우 중요합니다. 또한, 연구의 두 번째 중요한 목표는 산화성, 내피, 염증성 및 기타 지표와 임상 결과 및 패혈증 환자의 혈장 내 비타민 D 농도와의 연관성에 대한 증거를 제공하는 것입니다.

참가자 본 연구의 참가자는 의료 ICU에 패혈증으로 입원한 환자입니다. 패혈증에 대한 포함 기준은 패혈증 및 패혈성 쇼크에 대한 제3차 국제 합의 정의에 따라 정의됩니다. 패혈증은 SOFA 점수>=2인 감염이 의심되는 것으로 정의됩니다. 패혈성 쇼크가 있는 참가자의 하위 그룹은 적절한 수액 소생술에도 불구하고 평균 동맥압 65mmHg 이상 및 혈청 젖산 수치 2mmol/L 이상을 유지하기 위해 혈관수축제가 필요한 패혈증으로 정의됩니다.

제외 기준은 초기 총 혈청 칼슘 ≥2.60mmol/L, 심각한 만성 말기 심장, 신장 또는 간 질환, 코르티코스테로이드 또는 세포독성 약물을 사용한 활성 치료, 자가면역 질환, 악성 종양 및 악액질입니다. 피험자는 연구 기간 전 최소 4개월 이내에 활성 비타민 D 요법을 받은 적이 없어야 합니다.

모든 피험자는 패혈증 치료에 대한 국제 지침에 따라 패혈증 환자에 대한 표준 치료를 받게 됩니다.

90%의 신뢰 수준과 10%의 오차 한계를 사용하여 표본 크기를 계산하면 연구에 필요한 최소 피험자 수는 69명으로 추정됩니다. 우리는 각 과목 그룹에 약 40-50명의 참가자를 등록할 계획입니다.

연구 프로토콜

모든 피험자는 위약 또는 파리칼시톨을 투여받은 대상과 1:1 비율로 무작위 배정됩니다(컴퓨터 생성 프로세스). 과목 등록은 CONSORT 흐름도로 설명됩니다.

중재 단계는 중환자실에 머무는 동안 5일 동안 지속되며, 그 후 재판의 후속 단계가 시작됩니다.

참가자들은 무작위로 5일 연속으로 하루 5μg의 파리칼시톨(1mL)을 정맥 투여받거나 위약(1mL 0.9% NaCl)을 투여받게 됩니다. 혈청 칼슘이 2.65mmol/L를 초과하면 개입이 중단됩니다.

윤리적 문제 참가자들에게 연구의 목적과 성격에 대한 정보를 제공하고 서면 동의를 제공합니다. 연구 프로토콜은 지역 대학 병원 윤리위원회에서 승인됩니다.

결과 측정

모든 피험자에 대해 이전 질병, 흡연 습관, 체질량 지수(BMI)(kg/m2), SOFA 점수(0일 및 7일), SAPS 점수(0일 및 7일), RRT 필요성, 기계적 환기가 필요함, 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 분류, 7일 및 28일 생존.

결과 측정은 기준선에서 수행되며 결과 중 일부는 ICU 입원 7일 또는 ICU 입원 후 수행됩니다. 생존 결과를 위해 참가자는 7일과 28일에 추적 관찰됩니다.

임상 결과: 델타 SOFA 점수(0 및 7일), 델타 SAPS 점수(0 및 7일), RRT 필요 일수, 기계적 환기 필요 일수, ICU 입원 일수, 7일 및 28일 생존율, 카테콜아민 필요 일수, 입원 시간 MAP, 델타 MAP(0일 및 5일)가 포함된 5일차의 평균 MAP, 처음 5일 동안 ECG 이상.

표준 실험실 측정, 응고 및 염증 지표: (입원 시간 및 7일째): 정맥혈 표본에서: 백혈구 수, 헤모글로빈, 무혈소판 수, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 프로트롬빈 시간(PT), 혈청 농도: 요소, 크레아티닌, 칼슘, 인, 알부민, 총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤, C 반응성 단백질(CRP), 혈청 25(OH)D3, 알부민, 트로포닌-I, NT-proB형 나트륨 이뇨제 펩타이드(NT-proBNP), 페리틴, iPTH, 피브리노겐, D-이량체, 프로칼시토닌(PCT), 중탄산염, 젖산염; 동맥 표본의 혈액 가스 분석. 0~7일 사이의 변수 변화가 기록됩니다.

산화 스트레스: 정맥혈 표본의 입원 시간(입원 시간): 지질 과산화 생성물 TBARS(ThioBarbituric Acid Reactive Substances) 및 FOX(Ferrous Oxidation - Xylenol orange 분석) 및 말론디알데히드. 또한, 단백질 카르보닐 그룹은 단백질 산화 손상의 초기 지표이므로 정맥혈 검체 채취 시 혈장 단백질 카르보닐화 측정을 평가합니다. 모든 피험자에 대해 단백질 카르보닐 농도가 기록됩니다.

동맥 경직도의 비침습적 평가: (입원 시): 동맥 경직도 평가를 위해 압평 안압계를 사용합니다. 맥파 속도(PWV)를 얻기 위해 안압계 변환기를 경동맥과 대퇴 동맥에 배치하고, 맥파 분석(PWA) 평가를 위해 안압계 변환기를 요골 동맥에 배치합니다. PWA는 말초 및 중심 증강 지수(pAIx, cAIx), 중심 맥압(cPP), 중심 수축기 및 확장기 혈압(cSBP, cDBP), 중심 평균 혈압(cMBP), 말초 맥압(pPP)으로 구성됩니다. 말초 수축기 및 확장기 혈압(pSBP, pDBP) 및 말초 평균 혈압(pMBP).

초음파 연구:

1. 내피 기능 평가: (입원 시간 및 7일째): 하박 팔뚝의 반응성 충혈 동안 생성된 혈류 증가에 대한 상완 동맥의 확장 반응을 기록하여 내피 기능을 결정합니다. 동맥 직경의 기본 기록은 팔꿈치 바로 옆에 위치한 혈압 커프를 팽창시키기 전 1분 동안 기록됩니다. 동맥의 이완기말 영상을 획득했습니다. 반응성 충혈은 스캔된 상완 동맥의 원위 팔뚝에 위치한 공압 커프에 의해 5분 동안 250mmHg의 압력으로 유도됩니다. 상완동맥의 직경 분석은 이완기 말부터 나머지 1분, 2분, 3분 동안 수행됩니다. 그리고 4분. 고정 이미지 스캐닝의 M 모드에서 계산 시스템의 전자 캘리퍼를 사용하여 커프 수축 후. 기록된 값은 상완 동맥의 기준선 직경(mm) 및 기준선 수축 직경 간의 차이이며 기준선과 수축 후 직경 간의 최대 차이로 기록됩니다(절대 값 및 기준선 값의 백분율로 제공됨). 0~7일 사이의 변수 변화가 기록됩니다.
2. 신장내 동맥 스펙트럼 분석: 혈관 저항 평가(입원 시간 및 7일째): 신장내 동맥 분지의 저항 지수 및 박동성 지수(RI 및 PI) 추정과 함께 양쪽 신장의 2D 및 도플러 초음파 검사를 측정하고 RI 및 PI 평균(왼쪽 및 오른쪽 신장)으로 기록되었습니다. 0~7일 사이의 변수 변화가 기록됩니다.
3. 대퇴사두근 두께의 초음파 측정: (입원 시 및 7일차): 고주파 선형 프로브를 사용하여 대퇴직근 및 중간광근의 두께를 포함하여 횡단 스캔에서 초음파로 대퇴사두근의 근육 두께를 감지합니다. . 초음파 프로브는 전방 표면의 오른쪽 대퇴골(가로)의 장축에 수직으로 위치하며, 전상장골극과 슬개골 사이 길이의 중간점에 위치합니다. 대퇴사두근층 두께(QMLT)는 피하 부종으로 인한 판독 오류를 방지하기 위해 초음파 프로브를 최대로 압박하여 대퇴골 피질과 가장 표면적인 근막 사이의 거리를 측정하여 제공됩니다. 0~7일 사이의 QMLT 변경 사항이 기록됩니다.
4. 비장 초음파(B 모드)(입원 시 및 7일째): 점 전단파 탄성촬영술(P-SWE)을 사용하여 비장 조직을 반복적으로 측정하여 비장의 경도를 평가합니다. 경도(kPa) 및 감쇠(ATT)(dB/cm/MHz)의 평균값이 기록됩니다. 마지막으로 비장의 부피가 결정됩니다. 0~7일 사이의 변경사항이 기록됩니다.