Selektiivisen D-vitamiinireseptorin aktivoinnin vaikutus septisten potilaiden kliinisiin tuloksiin

On näyttöä siitä, että septisten potilaiden alentuneella D-vitamiinitasolla on merkittävää yhteyttä haittavaikutuksiin.

Suuri PETAL-VIOLET -tutkimus suoritettiin 44 sairaalassa Yhdysvalloissa, ja siihen otettiin mukaan 1 358 vakavaa D-vitamiinin puutospotilasta (yli 80 % päästettiin teho-osastolle lääketieteellisten sairauksien vuoksi). Tutkimussuunnitelmaan sisältyi erittäin varhainen D3-vitamiinilisä (540 000 IU:n kerta-annos enteraalisesti) kriittisesti sairaille. Tulokset osoittivat, että varhaisella suurella annoksella D3-vitamiinilisää ei ollut etua lumelääkkeeseen verrattuna 90 päivän kuolleisuuden tai sairaalahoidon suhteen, eikä niissä havaittu eroja osallistujaryhmien välillä.

Toinen suuri tutkimus, VITdAL-ICU satunnaistettu kliininen tutkimus, suoritettiin 492 kriittisesti sairaalla aikuispotilaalla, joilla oli D-vitamiinin puutos (≤20 ng/ml), joille oli määrätty joko D3-vitamiinia suun kautta tai nenämahaletkun kautta kerran 540 000 IU:n annoksella. kuukausittaisilla ylläpitoannoksilla 90 000 IU 5 kuukauden ajan; tai lumelääkettä. Ryhmien välillä ei ollut eroa sairaalahoidon pituudessa, sairaalakuolleisuudessa ja 6 kuukauden kuolleisuudessa. Vakavan D-vitamiinin puutteen (≤12 ng/ml) alaryhmäanalyysissä vain sairaalakuolleisuus oli merkittävästi pienempi D3-vitamiinin saajilla.

Hiljattain tehty metaanalyysi sisälsi 11 satunnaistettua kontrollitutkimusta, joissa oli yhteensä 2 187 potilasta, ja pääteltiin, että D-vitamiinilisän käyttö kriittisesti sairailla potilailla lyhentää koneellisen ventilaation ja tehohoitojakson kestoa. Kuolleisuudessa ja sairaalahoidon pituudessa ei havaittu merkittävää eroa.

Monet näistä teho-osastopopulaatiotutkimuksista sisälsivät seka-intensiivipotilaita, mukaan lukien myös septiset potilaat. Vain pieni osa tutkimuksista tehtiin ja omistettiin yksinomaan septiselle väestölle. VITdAL-ICU- ja PETAL-VIOLET-tutkimuksissa oli mukana kriittisesti sairaita potilaita, joilla oli alhainen sepsiksen esiintyvyys ilmoittautumisajankohtana (7,7 % ja 33,3 %), joten sepsiksen alaryhmäanalyysit eivät antaneet selkeitä johtopäätöksiä D-vitamiinilisän tehokkuudesta septisilla potilailla.

Tulevaisuudessa on myös tarpeen tutkia D-vitamiinireseptorien selektiivisten aktivaattoreiden (esimerkiksi parikalsitolin) mahdollista vaikutusta sepsispotilaspopulaatiossa, koska parikalsitolin hyödylliset tulehdusta ja hapettumista estävät ominaisuudet tiedetään hyvin munuaisiin. ja sydän- ja verisuonijärjestelmä.

Parikalsitoli Useita uusia D-vitamiinianalogeja on kehitetty sekundaarisen hyperparatyreoosin hoitoon, jolloin hyperkalsemian ja hyperfosfatemian riski on pienempi. D-vitamiinianalogien kolmas sukupolvi koostuu ryhmästä 1- ja 25-hydroksyloituja D-vitamiiniyhdisteitä, joilla on joko rengasrakenteen modifikaatioita (19-nor-1,25-dihydroksi-D2-vitamiini tai parikalsitoli). D-vitamiinianalogeilla on erilainen vaikutus tumaan D-vitamiinireseptoriin kuin kalsitriolilla eri kohdegeenien eri vasteelementtien kautta. Tällaisia ​​uusia D-vitamiinianalogeja D-vitamiinireseptorin tuman ainutlaatuisten ominaisuuksien vuoksi kutsutaan selektiivisiksi D-vitamiinireseptorin aktivointiaineiksi. Termi selektiivinen tarkoittaa, että tämä molekyyli vaikuttaa enimmäkseen lisäkilpirauhaseen kuin suolistoon ja luuhun, mikä johtaa alhaisempiin seerumin kalsium- ja fosforipitoisuuksiin veressä. Tällaisilla selektiivisillä D-vitamiinireseptoreja aktivoivilla aineilla on raportoitu olevan hyödyllisiä vaikutuksia, kuten anti-inflammatorisia ja antitromboottisia vaikutuksia, verisuonten sileän lihaksen solujen lisääntymisen esto, reniini-angiotensiinijärjestelmän esto, verisuonten kalkkeutumisen ja jäykistymisen estäminen sekä vasemman kammion hypertrofian regressio. . Parikalsitolin antioksidanttiset ominaisuudet on osoitettu kontrastin aiheuttaman nefropatian eläinmallissa, koska seerumin malondialdehydi ja munuaisten tiobarbituurihapporeagoivat aineet ovat alhaisempia parikalsitoliryhmässä. Parikalsitolin havaittiin alentavan angiotensinogeenin, reniinin, reniinireseptorin ja verisuonten endoteelin kasvutekijän mRNA-tasoja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan rottamallissa. VITAL-tutkimuksessa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, parikalsitoli osoitti lisää albuminuriaa alentavaa vaikutusta potilailla, joilla oli diabeettinen nefropatia. Parikalsitolin antifibroottiset vaikutukset on osoitettu eläinmallissa, että parikalsitoli vähentää sydänlihasfibroosia ja säilyttää vasemman kammion diastolisen toiminnan paineen ylikuormituksen vuoksi, joka liittyi fibroosin vähenemiseen. Parikalsitoli voi estää sisplatiinin aiheuttaman munuaisvaurion tukahduttamalla fibroottisia, apoptoottisia ja proliferatiivisia tekijöitä eläinmallissa; parikalsitoli tukahdutti TGF-p1:n ilmentymisen, Smad-signaloinnin, mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasisignaloinnin, p53:n indusoiman apoptoosin ja p27(kip1):n.

Tavoite D-vitamiinin selektiivisen aktivaation vaikutusta sepsiksen kliinisiin tuloksiin ei tunneta täysin, ja ihmisillä ei ole tutkimuksia, jotka selventäisivät D-vitamiinireseptorien selektiivisen aktivoitumisen roolia sepsiksessä. Vaikka on olemassa joitain todisteita, jotka ovat joskus kiistanalaisia, D-vitamiinin suotuisasta vaikutuksesta sepsispotilaiden tuloksiin, parikalsitolin vaikutusta septisiin potilaisiin koskeva tutkimus puuttuu. Siksi parikalsitolin tutkimus sepsiksessä on mielestämme tärkeää. Kliinisiä tuloksia lukuun ottamatta sisällytämme tutkimukseen tulehduksen, endoteelin toiminnan, valtimoiden jäykkyyden ja hapettumisen merkkiaineet, jotta voimme antaa lisätietoa sepsiksen patofysiologisesta käsitteestä. On erittäin tärkeää tutkia parikalsitolin mahdollista vaikutusta joihinkin näistä markkereista sekä markkerien keskinäistä yhteyttä ja parikalsitolin mahdollista suotuisaa kliinistä vaikutusta kliinisiin tuloksiin. Lisäksi tutkimuksen toinen tärkeä tavoite on saada näyttöä oksidatiivisten, endoteeli-, tulehdus- ja muiden merkkiaineiden yhteydestä kliinisiin tuloksiin ja septisten potilaiden plasman D-vitamiinipitoisuuteen.

Osallistujat Tämän tutkimuksen osallistujat ovat potilaita, jotka otetaan sepsisenä lääketieteelliseen teho-osastoon. Sepsiksen mukaan lukien kriteerit määritellään kolmannen kansainvälisen sepsiksen ja septisen shokin määritelmien mukaisesti. Sepsis määritellään epäillyksi infektioksi, kun SOFA-pistemäärä on >=2. Osanottajien, joilla on septinen sokki, alaryhmä määritellään sepsikseksi, jossa on vasopressorin tarve ylläpitää keskimääräistä valtimopainetta vähintään 65 mmHg:ssa ja seerumin laktaattitasoa yli 2 mmol/l riittävästä nesteen elvytyksestä huolimatta.

Poissulkemiskriteerit ovat seerumin kokonaiskalsiumarvo ≥ 2,60 mmol/L, merkittävä krooninen loppuvaiheen sydän-, munuais- tai maksasairaus, aktiivinen hoito kortikosteroideilla tai sytotoksisilla lääkkeillä, autoimmuunisairaudet, pahanlaatuiset kasvaimet ja kakeksia. Koehenkilöt eivät saa olla aiemmin saaneet aktiivista D-vitamiinihoitoa vähintään neljän viimeisen kuukauden aikana ennen tutkimusjaksoa.

Kaikki tutkittavat saavat sepsispotilaiden standardihoitoa kansainvälisten sepsiksen hoitoohjeiden mukaisesti.

Otoskoon laskelma 90 %:n luottamustasolla ja 10 %:n virhemarginaalilla arvioi tutkimukseen tarvittavan 69 koehenkilön vähimmäismäärän. Suunnittelemme ilmoittautuvamme kuhunkin aineryhmään noin 40-50 osallistujaa.

Tutkimusprotokolla

Kaikki koehenkilöt satunnaistetaan (tietokoneella luotu prosessi) suhteessa 1:1 saaneeseen lumelääkkeeseen tai parikalsitoliin. Aineiden ilmoittautuminen esitetään CONSORT-vuokaaviona.

Interventiovaihe kestää 5 päivää teho-osastolla oleskelun aikana, jonka jälkeen alkaa kokeen seurantavaihe.

Osallistujat satunnaistetaan saamaan 5 μg suonensisäistä parikalsitolia (1 ml) päivässä viiden peräkkäisen päivän ajan tai lumelääkettä (1 ml 0,9 % NaCl). Jos seerumin kalsiumpitoisuus ylittää 2,65 mmol/L, toimenpide keskeytetään.

Eettiset kysymykset Osallistujille tiedotetaan tutkimuksen tarkoituksesta ja luonteesta ja heille annetaan kirjallinen suostumus. Paikallinen yliopiston sairaalan eettinen toimikunta hyväksyy tutkimusprotokollan.

Tulostoimenpiteet

Kaikista koehenkilöistä tallennetaan tiedot aiemmista sairauksista, tupakointitottumuksista, painoindeksistä (BMI) (kg/m2), SOFA-pisteistä (0 ja 7 päivänä), SAPS-pisteistä (0 ja 7 päivänä), aktiivihoidon tarpeesta, koneellisen ilmanvaihdon tarve, luokitus sepsikseksi tai septiseksi sokiksi, eloonjääminen 7 ja 28 päivän kohdalla.

Tulosmittaukset suoritetaan lähtötilanteessa ja joidenkin tulosten osalta seitsemän päivän teho-osastolla tai teho-osaston jälkeen. Selviytymistulosten selvittämiseksi osallistujia seurataan klo 7 ja 28 päivänä.

Kliiniset tulokset: delta SOFA pisteet (0 ja 7 päivää), delta SAPS pisteet (0 ja 7 päivää), päivien tarve aktiivihoitoon, päivien tarve mekaaniseen ventilaatioon, tehohoitopäiviä, eloonjääminen 7 ja 28 päivän kohdalla, päivien katekoliamiinien tarve, vastaanottoaika MAP, keskimääräinen MAP päivänä 5, delta MAP (0 ja 5 päivää), EKG-poikkeavuuksia ensimmäisen 5 päivän aikana.

Normaalit laboratoriomittaukset, hyytymis- ja tulehdusmarkkerit: (saapumisajankohtana ja päivänä 7): laskimoverinäytteestä: leukosyyttien määrä, hemoglobiini, verihiutaleiden määrä, aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT), protrombiiniaika (PT), seerumipitoisuus: urea, kreatiniini, kalsium, fosfori, albumiinit, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, C-reaktiivinen proteiini (CRP), seerumi 25(OH)D3, albumiinit, troponiini-I, NT-proB-tyyppinen natriureetti peptidi (NT-proBNP), ferritiini, iPTH, fibrinogeeni, D-dimeerit, prokalsitoniini (PCT), bikarbonaatti, laktaatti; ja verikaasujen analyysi valtimonäytteestä. Muuttujien muutokset 0–7 päivän välillä tallennetaan.

Oksidatiivinen stressi: sisäänottohetkellä laskimoverinäytteestä (saapumishetkellä): lipidien peroksidaatiotuotteet TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) ja FOX (ferrous Oxidation - Xylenol orange -määritys) ja malondialdehydi. Lisäksi laskimoverinäytteestä ottamisen yhteydessä arvioidaan plasman proteiinin karbonylaation mittaus, koska proteiinin karbonyyliryhmät ovat proteiinien oksidatiivisen vaurion varhaisia ​​merkkiaineita. Proteiinikarbonyylipitoisuudet kirjataan kaikille koehenkilöille.

Valtimon jäykkyyden ei-invasiiviset arvioinnit: (saapumisajankohtana): Valtimon jäykkyyden arviointiin käytetään applanaatiotonometriaa. Tonometrinen anturi asetetaan kaula- ja reisivaltimoon pulssiaallon nopeuden (PWV) saamiseksi, ja pulssiaaltoanalyysin (PWA) arvioimiseksi säteittäiseen valtimoon asetetaan tonometrinen anturi. PWA koostuu perifeerisestä ja sentraalisesta augmentaatioindeksistä (pAIx, cAIx), keskuspulssin paineesta (cPP), keskussystolisesta ja diastolisesta verenpaineesta (cSBP, cDBP), keskimääräisestä verenpaineesta (cMBP), ääreispulssin paineesta (pPP), perifeerinen systolinen ja diastolinen verenpaine (pSBP, pDBP) ja perifeerinen keskiverenpaine (pMBP).

Ultraäänitutkimukset:

1. Endoteelitoiminnan arviointi: (saapumisajankohtana ja päivänä 7): Endoteelitoiminta määritetään kirjaamalla olkavarren laajennusvaste lisääntyneeseen verenvirtaukseen, joka syntyy kyynärvarren reaktiivisen hyperemian aikana. Valtimon halkaisijan lähtötilanteen tallennukset tehdään yhden minuutin ajan ennen kuin kyynärpäästä distaalisesti asetettu verenpainemansetti täytetään. Valtimon loppudiastoliset kuvat otettiin. Reaktiivinen hyperemia indusoidaan pneumaattisella mansetilla, joka asetetaan kyynärvarteen distaalisesti skannatusta olkavarresta 250 mmHg:n paineeseen 5 minuutin ajaksi. Brakiaalisen valtimon halkaisijan analyysi suoritetaan diastolin lopussa lopulle, 1 min., 2 min., 3. min. ja 4 min. mansetin tyhjennyksen jälkeen käyttämällä lasketun järjestelmän elektronisia jarrusatureita jäädytettyjen kuvien skannauksen M-tilassa. Tallennetut arvot ovat olkapäävaltimon perushalkaisija (mm) ja perusviivan deflaation halkaisijan väliset erot, jotka kirjataan suurimmaksi eroksi perusviivan ja deflaation jälkeisten halkaisijoiden välillä (ilmaistuna absoluuttisina arvoina ja prosentteina perusarvoista). Muuttujien muutokset 0–7 päivän välillä tallennetaan.
2. Munuaistensisäisten valtimoiden spektrianalyysi: verisuonten resistenssin arviointi (saapumisajankohtana ja päivänä 7): Molempien munuaisten 2D- ja Doppler-ultraäänitutkimus sekä munuaistensisäisten valtimohaarojen resistanssiindeksi ja pulsaatioindeksi (RI ja PI) mitataan ja kirjataan RI- ja PI-keskiarvoina (vasen ja oikea munuainen). Muuttujien muutokset 0–7 päivän välillä tallennetaan.
3. Nelipäisen reisilihaksen paksuuden ultraäänimittaus: (saapumisajankohtana ja päivänä 7): käyttämällä korkeataajuista lineaarista anturia nelipäisen reisilihaksen lihaksen paksuus havaitaan ultraäänellä poikittaisessa skannauksessa, mukaan lukien rectus femoris ja vastus intermediuksen paksuus . Ultraäänianturi sijoitetaan kohtisuoraan oikean reisiluun pitkää akselia vastaan ​​(poikittaissuuntainen) sen etupinnalle, etummaisen suoliluun eturangan ja polvilumpion välisen pituuden keskipisteeseen. Nelipäisen lihaskerroksen paksuus (QMLT) saadaan mittaamalla reisiluun aivokuoren ja pinnallisimman lihasfaskian välinen etäisyys käyttämällä ultraäänianturiin maksimaalista puristusta ihonalaisen turvotuksen aiheuttamien lukuvirheiden estämiseksi. QMLT:n muutokset 0–7 päivän välillä tallennetaan.
4. pernan ultraääni (B-moodi) (saapumisen yhteydessä ja 7. päivänä): pernan kovuusasteen arvioimiseksi käyttämällä pisteleikkausaaltoelalastografiaa (P-SWE) toistuvilla pernakudoksen mittauksilla. Kovuusasteen (kPa) ja vaimennusasteen (ATT) (dB/cm/MHz) keskiarvo tallennetaan. Lopuksi määritetään pernan tilavuus. Muutokset 0–7 päivän välillä tallennetaan.