Влияние селективной активации рецепторов витамина D на клинические результаты у пациентов с сепсисом

Имеются доказательства того, что снижение уровня витамина D среди пациентов с сепсисом имеет значительную связь с неблагоприятными исходами.

В крупном исследовании PETAL-VIOLET было проведено в 44 больницах США, в нем приняли участие 1358 тяжелых пациентов (более 80% были госпитализированы в отделения интенсивной терапии по медицинским показаниям) с дефицитом витамина D. Протокол исследования включал очень раннее назначение витамина D3 (однократная энтеральная доза 540 000 МЕ) пациентам в критическом состоянии. Результаты показали, что ранний прием высоких доз витамина D3 не имел преимущества перед плацебо в отношении 90-дневной смертности или пребывания в больнице, и не было обнаружено различий между группами участников.

Второе крупное исследование, рандомизированное клиническое исследование VITdAL-ICU, было проведено среди 492 взрослых пациентов в критическом состоянии с дефицитом витамина D (<20 нг/мл), которым было назначено получение витамина D3 перорально или через назогастральный зонд однократно в дозе 540 000 МЕ с последующим введением. в ежемесячных поддерживающих дозах 90 000 МЕ в течение 5 мес; или плацебо. Не было различий между группами по продолжительности пребывания в больнице, госпитальной смертности и 6-месячной смертности. При анализе подгрупп с тяжелым дефицитом витамина D (<12 нг/мл) только госпитальная смертность была значительно ниже среди получателей витамина D3.

Недавний метаанализ включал 11 рандомизированных контрольных исследований с участием 2187 пациентов и пришел к выводу, что прием добавок витамина D у пациентов в критическом состоянии сокращает продолжительность искусственной вентиляции легких и пребывания в отделении интенсивной терапии. Не было отмечено существенной разницы в смертности и продолжительности пребывания в больнице.

Многие из этих исследований среди пациентов ОИТ включали смешанную популяцию ОИТ, в том числе пациентов с сепсисом. Только меньшинство исследований было проведено и посвящено исключительно септической популяции. В исследования VITdAL-ICU и PETAL-VIOLET включались пациенты в критическом состоянии с низкой распространенностью сепсиса на момент включения (7,7% и 33,3%), поэтому анализ подгрупп сепсиса не позволил сделать однозначный вывод об эффективности добавок витамина D у пациентов с сепсисом.

Также в будущем необходимо изучить возможное влияние селективных активаторов рецепторов витамина D (например, парикальцитола) среди популяции больных сепсисом, поскольку хорошо известны полезные противовоспалительные и антиоксидантные свойства парикальцитола на почки. и сердечно-сосудистой системы.

Парикальцитол Несколько новых аналогов витамина D были разработаны для лечения вторичного гиперпаратиреоза со сниженным риском гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Третье поколение аналогов витамина D состоит из группы 1- и 25-гидроксилированных соединений витамина D с модификациями кольцевой структуры (19-нор-1,25-дигидроксивитамин D2 или парикальцитол). Аналоги витамина D оказывают различное воздействие на ядерные рецепторы витамина D, чем кальцитриол, за счет разных элементов ответа в различных генах-мишенях. Такие новые аналоги витамина D из-за уникальных свойств ядерного рецептора витамина D называются агентами селективной активации рецептора витамина D. Термин «селективный» означает, что эта молекула действует в основном на паращитовидную железу, а не на кишечник и кости, что приводит к снижению концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови. Сообщается, что такие селективные активаторы рецептора витамина D обладают полезными эффектами, такими как противовоспалительное и антитромботическое действие, ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, ингибирование ренин-ангиотензиновой системы, ингибирование кальцификации и уплотнения сосудов, а также регресс гипертрофии левого желудочка. . Антиоксидантные свойства парикальцитола продемонстрированы на животной модели контраст-индуцированной нефропатии как более низкие уровни сывороточного малонового диальдегида и веществ, реагирующих на тиобарбитуровую кислоту в почках, в группе парикальцитола. Было обнаружено, что парикальцитол снижает уровни мРНК ангиотензиногена, ренина, рецепторов ренина и фактора роста эндотелия сосудов на крысиной модели хронической почечной недостаточности. В исследовании VITAL, рандомизированном клиническом исследовании, парикальцитол продемонстрировал дополнительный эффект снижения альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией. Антифиброзное действие парикальцитола продемонстрировано на животной модели: парикальцитол уменьшает фиброз миокарда и сохраняет диастолическую функцию левого желудочка из-за перегрузки давлением, которая была связана со снижением фиброза. Парикальцитол может предотвратить повреждение почек, вызванное цисплатином, путем подавления фиброзных, апоптотических и пролиферативных факторов на животных моделях; парикальцитол подавлял экспрессию TGF-β1, передачу сигналов Smad, передачу сигналов митоген-активируемой протеинкиназы, p53-индуцированный апоптоз и p27(kip1).

Цель. Влияние селективной активации витамина D на клинические исходы при сепсисе совершенно неизвестно, и отсутствуют исследования на людях, которые бы прояснили роль селективной активации рецепторов витамина D при сепсисе. Хотя существуют некоторые доказательства, иногда противоречивые, о благотворном влиянии витамина D на исходы лечения пациентов с сепсисом, исследование, изучавшее влияние парикальцитола на пациентов с сепсисом, отсутствует. Поэтому мы считаем важным исследование парикальцитола при сепсисе. Помимо клинических результатов, мы включим в исследование маркеры воспаления, функции эндотелия, жесткости артерий и окисления с целью обеспечить дополнительное понимание патофизиологической концепции сепсиса. Очень важно изучить возможное влияние парикальцитола на некоторые из этих маркеров, а также взаимосвязь между маркерами и возможным благоприятным клиническим влиянием парикальцитола на клинические исходы. Кроме того, второй важной целью исследования является предоставление доказательств связи окислительных, эндотелиальных, воспалительных и других маркеров с клиническими исходами и концентрацией витамина D в плазме пациентов с сепсисом.

Участники. Участниками этого исследования будут пациенты, поступившие с сепсисом в отделение интенсивной терапии. Включающие критерии сепсиса будут определены в соответствии с определениями сепсиса и септического шока Третьего международного консенсуса. Сепсис будет определяться как подозрение на инфекцию при счете SOFA >=2. Подгруппа участников с септическим шоком будет определена как сепсис с потребностью в вазопрессорах для поддержания среднего артериального давления 65 мм рт. ст. или выше и уровня лактата в сыворотке более 2 ммоль/л, несмотря на адекватную инфузионную терапию.

Критериями исключения будут исходный общий уровень кальция в сыворотке ≥2,60 ммоль/л, выраженная хроническая терминальная стадия заболевания сердца, почек или печени, активное лечение кортикостероидами или цитотоксическими препаратами, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования и кахексия. Субъекты не должны были ранее получать активную терапию витамином D как минимум в течение последних четырех месяцев до периода исследования.

Все субъекты будут получать стандартную помощь для пациентов с сепсисом в соответствии с международными рекомендациями по лечению сепсиса.

Расчет размера выборки с уровнем достоверности 90% и погрешностью 10% позволил оценить минимальное количество субъектов, необходимое для исследования, в 69 человек. В каждую группу предметов мы планируем набрать примерно 40-50 участников.

Протокол исследования

Все субъекты будут рандомизированы (процесс, сгенерированный компьютером) в соотношении 1:1 к получавшим плацебо или парикальцитолу. Регистрация субъектов будет продемонстрирована в виде блок-схемы CONSORT.

Фаза вмешательства продлится 5 дней во время пребывания в отделении интенсивной терапии, после чего начнется последующий этап исследования.

Участники будут рандомизированы для получения 5 мкг парикальцитола внутривенно (1 мл) в день в течение пяти дней подряд или для приема плацебо (1 мл 0,9% NaCl). Если уровень кальция в сыворотке превысил 2,65 ммоль/л, вмешательство будет прекращено.

Этические вопросы. Участники будут проинформированы о цели и характере исследования и дадут письменное согласие. Протокол исследования будет принят Комитетом по этике больниц местного университета.

Критерии оценки

Для всех субъектов будут записаны данные о предыдущих заболеваниях, привычках к курению, индексе массы тела (ИМТ) (кг/м2), балле SOFA (на 0 и 7 день), балле SAPS (на 0 и 7 день), необходимости ЗПТ, необходимость искусственной вентиляции легких, классификация как сепсис или септический шок, выживаемость через 7 и 28 дней.

Измерения результатов будут проводиться на исходном уровне, а для некоторых результатов — на семидневном сроке пребывания в отделении интенсивной терапии или после пребывания в отделении интенсивной терапии. Для определения результатов выживания участники будут находиться под наблюдением на 7 и 28 день.

Клинические результаты: дельта-оценка SOFA (0 и 7-й день), дельта-оценка SAPS (0 и 7-й день), количество дней, необходимое для ЗПТ, количество дней, необходимое для искусственной вентиляции легких, количество дней пребывания в отделении интенсивной терапии, выживаемость на 7 и 28 дней, количество дней, необходимое для приема катехоламинов, время поступления САД, среднее САД на 5 день с дельта САД (0 и 5 день), отклонения на ЭКГ в течение первых 5 дней.

Стандартные лабораторные измерения, маркеры коагуляции и воспаления: (при поступлении и на 7-й день): из образца венозной крови: количество лейкоцитов, гемоглобин, безпластиночное количество, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), концентрация в сыворотке: мочевина, креатинин, кальций, фосфор, альбумины, общий холестерин, липопротеины высокой плотности (ЛПВП)-холестерин, С-реактивный белок (СРБ), сывороточный 25(OH)D3, альбумины, тропонин-I, натрийуретик NT-proB-типа. пептид (NT-proBNP), ферритин, иПТГ, фибриноген, D-димеры, прокальцитонин (ПКТ), бикарбонат, лактат; и анализ газов крови из артериального образца. Изменения переменных между 0 и 7 днями будут записаны.

Окислительный стресс: при поступлении из образца венозной крови (при поступлении): продукты перекисного окисления липидов TBARS (реактивные вещества тиобарбитуровой кислоты) и FOX (анализ окисления железа - ксиленоловый апельсин) и малоновый диальдегид. Кроме того, при поступлении из образцов венозной крови будет оцениваться измерение карбонилирования белков плазмы, поскольку карбонильные группы белков являются ранними маркерами окислительного повреждения белков. Концентрации карбонила белка будут записываться для всех субъектов.

Неинвазивная оценка жесткости артерий: (при поступлении): для оценки жесткости артерий будет использоваться аппланационная тонометрия. Тонометрический датчик будет помещен на сонную и бедренную артерии для определения скорости пульсовой волны (PWV), а для оценки анализа пульсовой волны (PWA) тонометрический датчик будет помещен на лучевую артерию. PWA будет состоять из периферического и центрального индекса аугментации (pAIx, cAIx), центрального пульсового давления (cPP), центрального систолического и диастолического артериального давления (cSBP, cDBP), среднего центрального артериального давления (cMBP), периферического пульсового давления (pPP), периферическое систолическое и диастолическое артериальное давление (pSBP, pDBP) и среднее периферическое артериальное давление (pMBP).

Ультрасонографические исследования:

1. Оценка эндотелиальной функции: (при поступлении и на 7-й день): Эндотелиальную функцию будут определять путем записи расширительной реакции плечевой артерии на увеличение кровотока, генерируемое во время реактивной гиперемии нижнего отдела предплечья. Базовые записи диаметра артерии будут производиться за одну минуту до накачивания манжеты для измерения артериального давления, расположенной дистальнее локтя. Были получены конечно-диастолические изображения артерии. Реактивную гиперемию вызывают с помощью пневматической манжеты, накладываемой на предплечье дистальнее сканируемой плечевой артерии, до давления 250 мм рт. ст. в течение 5 мин. Анализ диаметра плечевой артерии будет проводиться в конце диастолы в остальное время, 1 мин, 2 мин, 3 мин. и 4 мин. после сдувания манжеты с помощью электронного штангенциркуля на компьютерной системе в М-режиме сканирования стоп-изображений. Записанные значения представляют собой базовый диаметр плечевой артерии (мм) и разницу между базовым диаметром дефляции, записанную как максимальную разницу между базовым уровнем и диаметрами после дефляции (данные в виде абсолютных значений и в процентах от базовых значений). Изменения переменных между 0 и 7 днями будут записаны.
2. Спектральный анализ внутрипочечных артерий: оценка сосудистого сопротивления (при поступлении и на 7-й день): 2D и допплеровское ультразвуковое исследование обеих почек с оценкой индекса резистентности и индекса пульсации (RI и PI) внутрипочечных артериальных ветвей и записывали как средние значения RI и PI (левая и правая почка). Изменения переменных между 0 и 7 днями будут записаны.
3. Ультразвуковое измерение толщины четырехглавой мышцы бедра: (при поступлении и на 7-й день): с помощью высокочастотного линейного датчика толщина четырехглавой мышцы бедра будет определяться ультразвуком при поперечном сканировании, включая толщину прямой мышцы бедра и промежуточной широкой мышцы бедра. . Ультразвуковой датчик будет расположен перпендикулярно длинной оси правого бедра (поперечно) на его передней поверхности, в средней точке длины между передней верхней подвздошной остью и надколенником. Толщина слоя четырехглавой мышцы бедра (QMLT) будет определяться путем измерения расстояния между корой бедренной кости и самой поверхностной мышечной фасцией путем максимального сжатия ультразвукового датчика, чтобы предотвратить ошибки чтения из-за подкожного отека. Изменения QMLT между 0 и 7 днями будут зафиксированы.
4. УЗИ селезенки (В-режим) (при поступлении и на 7-е сутки): для оценки степени твердости селезенки методом точечной сдвиговолновой эластографии (П-СВЭ) путем повторных измерений ткани селезенки. Будет записано среднее значение степени жесткости (кПа), а также степени затухания (ATT) (дБ/см/МГц). Наконец, будет определен объем селезенки. Изменения между 0 и 7 днями будут записаны.