De impact van selectieve vitamine D-receptoractivering op klinische resultaten bij septische patiënten

Er zijn aanwijzingen dat verlaagde vitamine D-spiegels bij septische patiënten significante associaties met nadelige gevolgen vertoonden.

De grote PETAL-VIOLET-studie werd uitgevoerd in 44 ziekenhuizen in de Verenigde Staten en omvatte 1358 ernstige patiënten (meer dan 80% werd opgenomen op de ICU voor medische aandoeningen) met vitamine D-tekort. Het onderzoeksprotocol omvatte zeer vroege vitamine D3-suppletie (een enkele enterale dosis van 540.000 IE) bij ernstig zieke patiënten. De resultaten toonden aan dat een vroege hoge dosis vitamine D3-suppletie geen voordeel had ten opzichte van placebo met betrekking tot de 90-dagenmortaliteit of het ziekenhuisverblijf, en er werden geen verschillen gevonden tussen de groepen deelnemers.

Het tweede grote onderzoek, de gerandomiseerde klinische studie VITdAL-ICU, werd uitgevoerd onder 492 ernstig zieke volwassen patiënten met vitamine D-tekort (≤20 ng/ml) die vitamine D3 oraal of via een neussonde eenmaal toegediend kregen in een dosis van 540.000 IE, gevolgd door een dosis van 540.000 IE. door maandelijkse onderhoudsdoses van 90.000 IE gedurende 5 maanden; of een placebo. Er was geen verschil tussen de groepen wat betreft de duur van het ziekenhuisverblijf, de ziekenhuissterfte en de sterfte na zes maanden. In de subgroepanalyse met ernstig vitamine D-tekort (≤12 ng/ml) was alleen de ziekenhuissterfte significant lager voor vitamine D3-ontvangers.

Een recente meta-analyse omvatte 11 gerandomiseerde controlestudies met in totaal 2187 patiënten en concludeerde dat vitamine D-suppletie bij ernstig zieke patiënten de duur van mechanische beademing en verblijf op de intensive care verkort. Er werd geen significant verschil opgemerkt in sterfte en duur van het ziekenhuisverblijf.

Veel van deze onderzoeken naar de ICU-populatie omvatten een gemengde ICU-populatie, waaronder ook septische patiënten. Slechts een minderheid van de onderzoeken werd uitsluitend uitgevoerd en gewijd aan de septische populatie. De onderzoeken VITdAL-ICU en PETAL-VIOLET omvatten ernstig zieke patiënten met een lage prevalentie van sepsis op het moment van inschrijving (7,7% en 33,3%), dus subgroepanalyses van sepsis lieten geen duidelijke conclusie toe over de werkzaamheid van vitamine D-supsis bij septische patiënten.

Ook is het in de toekomst noodzakelijk om de mogelijke impact van selectieve activatoren van vitamine D-receptoren (bijvoorbeeld paricalcitol) onder de patiëntenpopulatie met sepsis te onderzoeken, aangezien het algemeen bekende gunstige ontstekingsremmende en anti-oxidatieve eigenschappen van paricalcitol op de nierfunctie zijn. en cardiovasculair systeem.

Paricalcitol Er zijn verschillende nieuwe vitamine D-analogen ontwikkeld voor de behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie met een verminderd risico op hypercalciëmie en hyperfosfatemie. De derde generatie vitamine D-analogen bestaat uit een groep 1- en 25-gehydroxyleerde vitamine D-verbindingen met wijzigingen in de ringstructuur (19-nor-1,25-dihydroxyvitamine D2 of paricalcitol). Vitamine D-analogen hebben andere effecten op de nucleaire vitamine D-receptor dan calcitriol, via verschillende responselementen in verschillende doelgenen. Dergelijke nieuwe vitamine D-analogen worden vanwege de unieke eigenschappen van de nucleaire vitamine D-receptor selectieve vitamine D-receptoractivatiemiddelen genoemd. De term selectief betekent dat dit molecuul vooral op de bijschildklier inwerkt dan op de darmen en botten, wat resulteert in lagere serumcalcium- en fosforbloedconcentraties. Van dergelijke selectieve vitamine D-receptoractivatiemiddelen wordt gerapporteerd dat ze gunstige effecten hebben, zoals ontstekingsremmende en antitrombotische effecten, remming van de proliferatie van vasculaire gladde spiercellen, remming van het renine-angiotensinesysteem, remming van vasculaire calcificatie en verstijving, en regressie van linkerventrikelhypertrofie. . Antioxidatieve eigenschappen van paricalcitol worden aangetoond in diermodellen van contrastgeïnduceerde nefropathie als lagere niveaus van serummalondialdehyde en nierthiobarbituurzuur-reagerende stoffen in de paricalcitolgroep. Paricalcitol bleek de mRNA-niveaus van angiotensinogeen, renine, reninereceptor en vasculaire endotheliale groeifactor te verlagen in rattenmodellen van chronisch nierfalen. In de VITAL-studie, een gerandomiseerde klinische studie, vertoonde paricalcitol een extra verlagend effect op albuminurie bij patiënten met diabetische nefropathie. In diermodellen is aangetoond dat paricalcitol de antifibrotische effecten van paricalcitol myocardiale fibrose vermindert en de diastolische linkerventrikelfunctie behoudt als gevolg van drukoverbelasting die gepaard ging met een verminderde fibrose. Paricalcitol kan de door cisplatine geïnduceerde nierbeschadiging voorkomen door de fibrotische, apoptotische en proliferatieve factoren in diermodellen te onderdrukken; paricalcitol onderdrukte de expressie van TGF-β1, Smad-signalering, door mitogeen geactiveerde proteïnekinase-signalering, door p53 geïnduceerde apoptose en p27 (kip1).

Het doel Het effect van selectieve activering van vitamine D op de klinische uitkomsten bij sepsis is volledig onbekend en er ontbreken studies bij mensen die de rol van selectieve activering van vitamine D-receptoren bij sepsis zouden kunnen verduidelijken. Hoewel er enig bewijs is, dat soms controversieel is, voor een gunstig effect van vitamine D op de uitkomsten van patiënten met sepsis, ontbreekt er een onderzoek naar de impact van paricalcitol op septische patiënten. Daarom denken wij dat het onderzoek naar paricalcitol bij sepsis belangrijk is. Behalve klinische uitkomsten zullen we in de studie markers van ontsteking, endotheliale functie, arteriële stijfheid en oxidatie opnemen om zo meer inzicht te verschaffen in het pathofysiologische concept van sepsis. Het is erg belangrijk om de mogelijke invloed van paricalcitol op sommige van deze markers te onderzoeken, en de onderlinge relatie tussen de markers en de mogelijk gunstige klinische impact van paricalcitol op de klinische uitkomsten. Bovendien is het tweede belangrijke doel van de studie het leveren van bewijs voor de associatie van oxidatieve, endotheliale, inflammatoire en andere markers met klinische uitkomsten en met de concentratie van vitamine D in het plasma van septische patiënten.

Deelnemers De deelnemers aan dit onderzoek zijn patiënten die als sepsis zijn opgenomen op een medische IC. De criteria voor sepsis zullen worden gedefinieerd volgens de Derde Internationale Consensusdefinities voor Sepsis en Septische Shock. De sepsis wordt gedefinieerd als een vermoedelijke infectie met een SOFA-score>=2. De subgroep van deelnemers met septische shock wordt gedefinieerd als sepsis waarbij vasopressor nodig is om een ​​gemiddelde arteriële druk van 65 mm Hg of hoger te handhaven en een serumlactaatniveau van meer dan 2 mmol/l ondanks adequate vloeistofreanimatie.

Uitsluitingscriteria zijn initieel totaal serumcalcium ≥2,60 mmol/l, significante chronische hart-, nier- of leverziekte in het eindstadium, actieve behandeling met corticosteroïden of cytotoxische geneesmiddelen, auto-immuunziekten, maligniteiten en cachexie. De proefpersonen mogen in de laatste vier maanden voorafgaand aan de onderzoeksperiode niet eerder een actieve vitamine D-therapie hebben ondergaan.

Alle proefpersonen krijgen standaardzorg voor patiënten met sepsis volgens de internationale richtlijnen voor de behandeling van sepsis.

Berekening van de steekproefgrootte met een betrouwbaarheidsniveau van 90% en een foutmarge van 10%, geschat minimaal aantal van 69 proefpersonen dat nodig is voor het onderzoek. We zijn van plan om voor elke groep onderwerpen ongeveer 40-50 deelnemers in te schrijven.

Leerprotocool

Alle proefpersonen worden gerandomiseerd (computergegenereerd proces) in een verhouding van 1:1 om placebo of paricalcitol te krijgen. Inschrijving van de onderwerpen zal worden gedemonstreerd als CONSORT-stroomdiagram.

De interventiefase duurt 5 dagen tijdens het verblijf op de IC, waarna de vervolgfase van de proef begint.

Deelnemers worden gerandomiseerd om 5 μg intraveneus paricalcitol (1 ml) per dag te krijgen gedurende vijf opeenvolgende dagen, of om placebo (1 ml 0,9% NaCl) te krijgen. Als het serumcalcium de 2,65 mmol/L overschrijdt, wordt de interventie stopgezet.

Ethische kwesties De deelnemers worden geïnformeerd over het doel en de aard van het onderzoek en geven schriftelijke toestemming. Het onderzoeksprotocol zal worden aanvaard door de ethische commissie van het ziekenhuis van de plaatselijke universiteit.

Uitkomstmaten

Voor alle proefpersonen worden gegevens geregistreerd over eerdere ziekten, rookgewoonten, body mass index (BMI) (kg/m2), SOFA-score (op dag 0 en 7), SAPS-score (op dag 0 en 7), behoefte aan RRT, behoefte aan mechanische ventilatie, classificatie als sepsis of als septische shock, overleving na 7 en 28 dagen.

Uitkomstmetingen zullen worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling, en voor sommige uitkomsten op de zeven dagen dat u op de IC verblijft of erna. Voor overlevingsresultaten worden de deelnemers op dag 7 en dag 28 gevolgd.

Klinische uitkomsten: delta SOFA-score (0 en 7 dagen), delta SAPS-score (0 en 7 dagen), dagen behoefte aan RRT, dagen behoefte aan mechanische beademing, IC-dagen verblijf, overleving na 7 en 28 dagen, dagen behoefte aan catecholamines, opnametijd MAP, gemiddelde MAP op dag 5 met delta MAP (0 en 5 dag), ECG-afwijkingen gedurende de eerste 5 dagen.

Standaard laboratoriummetingen, stollings- en ontstekingsmarkers: (bij opnametijd en op dag 7): uit veneus bloedmonster: aantal leukocyten, hemoglobine, aantal plaatjes, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), protrombinetijd (PT), serumconcentratie van: ureum, creatinine, calcium, fosfor, albuminen, totaal cholesterol, high-density lipoproteïne (HDL)-cholesterol, C-reactief proteïne (CRP), serum 25(OH)D3, albuminen, troponine-I, NT-proB-type natriuretisch peptide (NT-proBNP), ferritine, iPTH, fibrinogeen, D-dimeren, procalcitonine (PCT), bicarbonaat, lactaat; en bloedgassenanalyse van arterieel monster. Veranderingen in variabelen tussen 0 en 7 dagen worden geregistreerd.

Oxidatieve stress: bij opname uit veneus bloedmonster (tijdens opname): lipideperoxidatieproducten TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) en FOX (Ferrous Oxidation - Xylenol orange assay) en malondialdehyde. Bovendien zal bij opname uit veneus bloedmonster de meting van plasma-eiwitcarbonylatie worden beoordeeld, aangezien eiwitcarbonylgroepen vroege markers zijn van eiwitoxidatieve schade. De eiwitcarbonylconcentraties worden voor alle proefpersonen geregistreerd.

Niet-invasieve beoordelingen van arteriële stijfheid: (bij opname): Applanatietonometrie zal worden gebruikt voor beoordeling van de arteriële stijfheid. Er wordt een tonometrische transducer op de halsslagader en de femorale slagader geplaatst om de pulsgolfsnelheid (PWV) te verkrijgen en voor de beoordeling van de pulsgolfanalyse (PWA) wordt een tonometrische transducer op de radiale slagader geplaatst. PWA zal bestaan ​​uit perifere en centrale augmentatie-index (pAIx, cAIx), centrale polsdruk (cPP), centrale systolische en diastolische bloeddruk (cSBP, cDBP), centrale gemiddelde bloeddruk (cMBP), perifere polsdruk (pPP), perifere systolische en diastolische bloeddruk (pSBP, pDBP) en perifere gemiddelde bloeddruk (pMBP).

Echografische onderzoeken:

1. Beoordeling van de endotheliale functie: (bij opname en op dag 7): De endotheliale functie zal worden bepaald door het registreren van de dilatatorrespons van de arteria brachialis op de verhoogde bloedstroom die wordt gegenereerd tijdens reactieve hyperemie van de stroomafwaartse onderarm. Basisregistraties van de arteriële diameter worden gedurende één minuut gemaakt voordat een bloeddrukmanchet wordt opgeblazen die net distaal van de elleboog is geplaatst. Er werden einddiastolische beelden van de slagader verkregen. Reactieve hyperemie wordt geïnduceerd door een pneumatische manchet die op de onderarm wordt geplaatst, distaal van de gescande armslagader, tot een druk van 250 mmHg gedurende 5 minuten. Analyse van de diameter van de arteria brachialis zal worden uitgevoerd aan het einde van de diastole tot de rest, 1 min., 2 min., 3 min. en 4 minuten. na het leeglopen van de manchet met behulp van elektronische schuifmaat op het computersysteem in de M-modus voor het scannen van bevroren beelden. De geregistreerde waarden zijn de basislijndiameter van de arteria brachialis (mm), en de verschillen tussen de basislijndeflatiediameter, geregistreerd als maximaal verschil tussen de basislijn en de diameters na deflatie (gegeven als absolute waarden en als percentage van de basislijnwaarden). Veranderingen in variabelen tussen 0 en 7 dagen worden geregistreerd.
2. Spectrale analyse van intrarenale arteriën: beoordeling van vasculaire weerstand (bij opname en op dag 7): 2D- en Doppler-echografisch onderzoek van beide nieren met schatting van de weerstandsindex en pulsatiliteitsindex (RI en PI) van de intrarenale arteriële takken zal worden gemeten en geregistreerd als RI- en PI-gemiddelde (linker- en rechternier). Veranderingen in variabelen tussen 0 en 7 dagen worden geregistreerd.
3. Echografisch meten van de spierdikte van de quadriceps: (bij opname en op dag 7): met behulp van een hoogfrequente lineaire sonde wordt de spierdikte van de quadriceps-dijbeenspier via echografie gedetecteerd in een transversale scan, inclusief de dikte van de rectus femoris en vastus intermedius . De ultrasone sonde wordt loodrecht op de lange as van het rechter dijbeen (dwars) op het voorste oppervlak ervan geplaatst, in het midden van de lengte tussen de spina iliaca anterior superior en de patella. De dikte van de quadriceps-spierlaag (QMLT) wordt bepaald door de afstand tussen de cortex van het dijbeen en de meest oppervlakkige spierfascia te meten door maximale compressie toe te passen op de ultrasone sonde om leesfouten als gevolg van onderhuids oedeem te voorkomen. Veranderingen in de QMLT tussen 0 en 7 dagen worden geregistreerd.
4. echografie van de milt (B-modus) (bij opname en op de 7e dag): om de hardheidsgraad van de milt te beoordelen met behulp van point shear wave-elastografie (P-SWE) door herhaalde metingen van het miltweefsel. De gemiddelde waarde van de hardheidsgraad (kPa) en de mate van demping (ATT) (dB/cm/MHz) worden geregistreerd. Tenslotte wordt het volume van de milt bepaald. Wijzigingen tussen 0 en 7 dagen worden geregistreerd.