El impacto de la activación selectiva del receptor de vitamina D en los resultados clínicos en pacientes sépticos

Hay evidencia de que la disminución de los niveles de vitamina D entre los pacientes sépticos muestra asociaciones significativas con resultados adversos.

El gran ensayo PETAL-VIOLET se llevó a cabo en 44 hospitales de Estados Unidos y reclutó a 1.358 pacientes graves (más del 80 % fueron ingresados ​​en la UCI por enfermedades médicas) con deficiencia de vitamina D. El protocolo del estudio incluyó la administración muy temprana de suplementos de vitamina D3 (una dosis enteral única de 540.000 UI) en pacientes críticos. Los resultados mostraron que la suplementación temprana con dosis altas de vitamina D3 no tuvo ninguna ventaja sobre el placebo con respecto a la mortalidad a los 90 días o la estancia hospitalaria, y no encontraron diferencias entre los grupos de participantes.

El segundo gran estudio, el ensayo clínico aleatorizado VITdAL-ICU, se llevó a cabo entre 492 pacientes adultos críticamente enfermos con deficiencia de vitamina D (≤20 ng/mL) asignados para recibir vitamina D3 por vía oral o por sonda nasogástrica una vez en una dosis de 540 000 UI seguida de mediante dosis mensuales de mantenimiento de 90.000 UI durante 5 meses; o un placebo. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la duración de la estancia hospitalaria, la mortalidad hospitalaria y la mortalidad a los 6 meses. En el análisis de subgrupos con deficiencia grave de vitamina D (≤12 ng/ml), sólo la mortalidad hospitalaria fue significativamente menor para los receptores de vitamina D3.

Un metaanálisis reciente que incluyó 11 ensayos controlados aleatorios con un total de 2187 pacientes concluyó que la suplementación con vitamina D en pacientes críticos disminuye la duración de la ventilación mecánica y la estancia en la UCI. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad y la duración de la estancia hospitalaria.

Muchos de estos estudios sobre la población de la UCI incluyeron población mixta de la UCI, incluidos también pacientes sépticos. Sólo una minoría de estudios se realizó y se dedicó exclusivamente a la población séptica. Los ensayos VITdAL-ICU y PETAL-VIOLET incluyeron pacientes críticamente enfermos con una baja prevalencia de sepsis en el momento de la inscripción (7,7% y 33,3%), por lo que los análisis de subgrupos de sepsis no permitieron una conclusión clara sobre la eficacia de la suplementación con vitamina D en pacientes sépticos.

Además, en el futuro es necesario investigar el posible impacto de los activadores selectivos de los receptores de vitamina D (por ejemplo, paricalcitol) entre la población de pacientes con sepsis, ya que son bien conocidas las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes beneficiosas del paricalcitol sobre la función renal. y sistema cardiovascular.

Paricalcitol Se han desarrollado varios análogos nuevos de la vitamina D para el tratamiento de hiperparatiroidismos secundarios con un riesgo reducido de hipercalcemia e hiperfosfatemia. La tercera generación de análogos de la vitamina D está compuesta por un grupo de compuestos de vitamina D 1 y 25-hidroxilados con modificaciones en la estructura del anillo (19-nor-1,25-dihidroxivitamina D2 o paricalcitol). Los análogos de la vitamina D tienen efectos diferentes sobre el receptor nuclear de vitamina D que el calcitriol, a través de diferentes elementos de respuesta en varios genes diana. Estos nuevos análogos de la vitamina D, debido a las propiedades únicas del receptor nuclear de vitamina D, se denominan agentes activadores selectivos del receptor de vitamina D. El término selectivo significa que esta molécula actúa principalmente en la glándula paratiroidea que en el intestino y los huesos, lo que resulta en concentraciones séricas más bajas de calcio y fósforo en la sangre. Se ha informado que dichos agentes de activación selectiva del receptor de vitamina D tienen efectos beneficiosos tales como efectos antiinflamatorios y antitrombóticos, inhibición de la proliferación de células del músculo liso vascular, inhibición del sistema renina-angiotensina, inhibición de la calcificación y rigidez vascular y regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. . Las propiedades antioxidantes del paricalcitol se demuestran en modelos animales de nefropatía inducida por contraste como niveles más bajos de malondialdehído sérico y sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico en el riñón en el grupo del paricalcitol. Se descubrió que el paricalcitol disminuye los niveles de ARNm de angiotensinógeno, renina, receptor de renina y factor de crecimiento endotelial vascular en un modelo de insuficiencia renal crónica en ratas. En el estudio VITAL, un ensayo clínico aleatorizado, el paricalcitol demostró un efecto reductor adicional sobre la albuminuria en pacientes con nefropatía diabética. Los efectos antifibróticos del paricalcitol se demuestran en modelos animales en los que el paricalcitol reduce la fibrosis miocárdica y preserva la función diastólica del ventrículo izquierdo debido a la sobrecarga de presión que se asoció con una fibrosis reducida. El paricalcitol puede prevenir la lesión renal inducida por el cisplatino al suprimir los factores fibróticos, apoptóticos y proliferativos en modelos animales; paricalcitol suprimió la expresión de TGF-β1, la señalización de Smad, la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos, la apoptosis inducida por p53 y p27 (kip1).

El objetivo El efecto de la activación selectiva de la vitamina D sobre los resultados clínicos en la sepsis es completamente desconocido y faltan estudios en humanos que aclaren el papel de la activación selectiva de los receptores de la vitamina D en la sepsis. Aunque existe alguna evidencia, que a veces es controvertida, de un efecto beneficioso de la vitamina D en los resultados de los pacientes con sepsis, falta un estudio que haya examinado el impacto del paricalcitol en pacientes sépticos. Por tanto, pensamos que la investigación del paricalcitol en la sepsis es importante. Excepto los resultados clínicos, incluiremos en el estudio marcadores de inflamación, función endotelial, rigidez arterial y oxidación con el objetivo de proporcionar información adicional sobre el concepto fisiopatológico de sepsis. Es muy importante investigar la posible influencia del paricalcitol en algunos de estos marcadores y la interrelación entre los marcadores y el posible impacto clínico favorable del paricalcitol en los resultados clínicos. Además, el segundo objetivo importante del estudio es proporcionar evidencia de la asociación de marcadores oxidativos, endoteliales, inflamatorios y otros con resultados clínicos y con la concentración de vitamina D en el plasma de pacientes sépticos.

Participantes Los participantes de este estudio serán pacientes ingresados ​​con sepsis en una UCI médica. Los criterios incluidos para la sepsis se definirán según las definiciones del tercer consenso internacional para sepsis y shock séptico. La sepsis se definirá como sospecha de infección con puntuación SOFA>=2. El subgrupo de participantes con shock séptico se definirá como sepsis con necesidad de vasopresores para mantener una presión arterial media de 65 mm Hg o más y un nivel de lactato sérico superior a 2 mmol/l a pesar de una reanimación adecuada con líquidos.

Los criterios de exclusión serán calcio sérico total inicial ≥2,60 mmol/L, enfermedad cardíaca, renal o hepática crónica terminal, tratamiento activo con corticosteroides o fármacos citotóxicos, enfermedades autoinmunes, neoplasias malignas y caquexia. Los sujetos no deberían haber estado previamente en terapia activa con vitamina D como mínimo durante los últimos cuatro meses antes del período de estudio.

Todos los sujetos recibirán atención estándar para pacientes con sepsis según las directrices internacionales para el tratamiento de la sepsis.

Cálculo del tamaño de la muestra con un nivel de confianza del 90% y un margen de error del 10% estimó el número mínimo de 69 sujetos necesarios para el estudio. Planeamos inscribir aproximadamente entre 40 y 50 participantes en cada grupo de sujetos.

Protocolo de estudio

Todos los sujetos serán asignados al azar (proceso generado por computadora) en una proporción de 1: 1 para recibir placebo o paricalcitol. La inscripción de las materias se demostrará como diagrama de flujo CONSORT.

La fase de intervención durará 5 días durante la estancia en la UCI, tras lo cual se iniciará la fase de seguimiento del ensayo.

Los participantes serán asignados al azar para recibir 5 μg de paricalcitol intravenoso (1 ml) por día durante cinco días consecutivos, o recibir placebo (1 ml de NaCl al 0,9%). Si el calcio sérico supera los 2,65 mmol/l, se suspenderá la intervención.

Cuestiones éticas Los participantes serán informados sobre el propósito y la naturaleza del estudio y darán su consentimiento por escrito. El protocolo del estudio será aceptado por el Comité de Ética Hospitalaria de la Universidad local.

Medidas de resultado

Para todos los sujetos se registrarán datos sobre enfermedades previas, hábitos de fumar, índice de masa corporal (IMC) (kg/m2), puntuación SOFA (en los días 0 y 7), puntuación SAPS (en los días 0 y 7), necesidad de TRR, necesidad de ventilación mecánica, clasificación como sepsis o shock séptico, supervivencia a los 7 y 28 días.

Las mediciones de resultados se realizarán al inicio del estudio y para algunos de los resultados a los siete días de estancia en la UCI o después de la UCI. Para los resultados de supervivencia, los participantes serán seguidos a los 7 y 28 días.

Resultados clínicos: puntuación delta SOFA (día 0 y 7), puntuación delta SAPS (día 0 y 7), días de necesidad de TRR, días de necesidad de ventilación mecánica, días de estancia en UCI, supervivencia a los 7 y 28 días, días de necesidad de catecolaminas, PAM en el momento del ingreso, PAM promedio en el día 5 con PAM delta (día 0 y 5), anomalías del ECG durante los primeros 5 días.

Mediciones estándar de laboratorio, marcadores de coagulación e inflamación: (al momento del ingreso y al día 7): de muestra de sangre venosa: recuento de leucocitos, hemoglobina, recuento sin placa, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo de protrombina (PT), concentración sérica de: urea, creatinina, calcio, fósforo, albúminas, colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL), proteína C reactiva (PCR), 25(OH)D3 sérica, albúminas, troponina-I, natriurético tipo NT-proB péptido (NT-proBNP), ferritina, PTHi, fibrinógeno, dímeros D, procalcitonina (PCT), bicarbonato, lactato; y análisis de gases sanguíneos a partir de muestras arteriales. Se registrarán los cambios en las variables entre 0 y 7 días.

Estrés oxidativo: al momento del ingreso a partir de muestra de sangre venosa (al momento del ingreso): productos de peroxidación lipídica TBARS (Sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) y FOX (Oxidación ferrosa - ensayo de naranja xilenol), y malondialdehído. Además, en el momento del ingreso se evaluará una muestra de sangre venosa. medición de la carbonilación de proteínas plasmáticas, ya que los grupos carbonilo de proteínas son marcadores tempranos del daño oxidativo de las proteínas. Las concentraciones de proteína carbonilo se registrarán para todos los sujetos.

Evaluaciones no invasivas de rigidez arterial: (en el momento del ingreso): se utilizará tonometría de aplanación para evaluar la rigidez arterial. Se colocará un transductor tonométrico en la arteria carótida y femoral para obtener la velocidad de la onda del pulso (PWV) y para la evaluación del análisis de la onda del pulso (PWA), se colocará un transductor tonométrico en la arteria radial. La PWA estará compuesta por un índice de aumento periférico y central (pAIx, cAIx), presión del pulso central (cPP), presión arterial sistólica y diastólica central (cSBP, cDBP), presión arterial media central (cMBP), presión del pulso periférico (pPP), Presión arterial sistólica y diastólica periférica (pSBP, pDBP) y presión arterial media periférica (pMBP).

Estudios ultrasonográficos:

1. Evaluación de la función endotelial: (en el momento del ingreso y el día 7): La función endotelial se determinará registrando la respuesta dilatadora de la arteria braquial al aumento del flujo sanguíneo generado durante la hiperemia reactiva del antebrazo. Se realizarán registros iniciales del diámetro arterial durante un minuto antes de inflar un manguito de presión arterial colocado justo distal al codo. Se adquirieron imágenes telediastólicas de la arteria. La hiperemia reactiva será inducida por un manguito neumático colocado en el antebrazo distal a la arteria braquial escaneada, a una presión de 250 mmHg durante 5 min. El análisis del diámetro de la arteria braquial se realizará al final de la diástole al resto, 1 min., 2 min., 3 min. y 4 min. después de desinflar el manguito utilizando calibradores electrónicos en el sistema computarizado en modo M de escaneo de imágenes congeladas. Los valores registrados serán el diámetro inicial de la arteria braquial (mm) y las diferencias entre el diámetro de deflación inicial, registrado como diferencia máxima entre el valor inicial y los diámetros después de la deflación (dados como valores absolutos y como porcentaje de los valores iniciales). Se registrarán los cambios en las variables entre 0 y 7 días.
2. Análisis espectral de las arterias intrarrenales: evaluación de la resistencia vascular (en el momento del ingreso y el día 7): se medirá el examen de ultrasonido 2D y Doppler de ambos riñones con estimación del índice de resistencia y el índice de pulsatilidad (RI y PI) de las ramas arteriales intrarrenales y registrado como media de RI y PI (riñón izquierdo y derecho). Se registrarán los cambios en las variables entre 0 y 7 días.
3. Medición ecográfica del grosor del músculo cuádriceps: (en el momento del ingreso y el día 7): utilizando una sonda lineal de alta frecuencia, el grosor del músculo cuádriceps femoral se detectará mediante ultrasonido en una exploración transversal, incluido el grosor del recto femoral y el vasto intermedio. . La sonda de ultrasonido se colocará perpendicular al eje longitudinal del fémur derecho (transversal) en su superficie anterior, en el punto medio de la longitud entre la espina ilíaca anterosuperior y la rótula. El espesor de la capa del músculo cuádriceps (QMLT) se proporcionará midiendo la distancia entre la corteza del fémur y la fascia muscular más superficial aplicando compresión máxima en la sonda de ultrasonido para evitar errores de lectura debido al edema subcutáneo. Se registrarán los cambios en el QMLT entre 0 y 7 días.
4. Ecografía del bazo (modo B) (al ingreso y al séptimo día): para evaluar el grado de dureza del bazo mediante elastografía de ondas de corte puntuales (P-SWE) mediante mediciones repetidas del tejido del bazo. Se registrará el valor medio del grado de dureza (kPa) así como el grado de atenuación (ATT) (dB/cm/MHz). Finalmente, se determinará el volumen del bazo. Se registrarán los cambios entre 0 y 7 días.