L'impact de l'activation sélective des récepteurs de la vitamine D sur les résultats cliniques chez les patients septiques

Il existe des preuves selon lesquelles une diminution des taux de vitamine D chez les patients septiques présente des associations significatives avec des résultats indésirables.

Le vaste essai PETAL-VIOLET a été mené dans 44 hôpitaux aux États-Unis et a recruté 1 358 patients gravement atteints (plus de 80 % ont été admis aux soins intensifs pour des maladies médicales) présentant une carence en vitamine D. Le protocole de l'étude comprenait une supplémentation très précoce en vitamine D3 (une dose entérale unique de 540 000 UI) chez les patients gravement malades. Les résultats ont montré qu'une supplémentation précoce en vitamine D3 à dose élevée n'avait aucun avantage par rapport au placebo en ce qui concerne la mortalité à 90 jours ou l'hospitalisation, et n'ont révélé aucune différence entre les groupes de participants.

La deuxième grande étude, l'essai clinique randomisé VITdAL-ICU, a été menée auprès de 492 patients adultes gravement malades présentant une carence en vitamine D (≤ 20 ng/mL) et recevant soit de la vitamine D3 administrée par voie orale ou via une sonde nasogastrique, une fois à une dose de 540 000 UI, suivis par des doses d'entretien mensuelles de 90 000 UI pendant 5 mois ; ou un placebo. Il n'y avait aucune différence entre les groupes en termes de durée d'hospitalisation, de mortalité hospitalière et de mortalité à 6 mois. Dans l’analyse du sous-groupe de carence sévère en vitamine D (≤ 12 ng/mL), seule la mortalité hospitalière était significativement plus faible pour les receveurs de vitamine D3.

Une méta-analyse récente incluant 11 essais contrôlés randomisés portant sur un total de 2 187 patients a conclu que la supplémentation en vitamine D chez les patients gravement malades diminue la durée de la ventilation mécanique et du séjour en soins intensifs. Aucune différence significative n’a été observée en termes de mortalité et de durée d’hospitalisation.

Beaucoup de ces études sur la population de soins intensifs incluaient une population mixte de soins intensifs, comprenant également des patients septiques. Seule une minorité d'études a été menée et dédiée exclusivement à la population septique. Les essais VITdAL-ICU et PETAL-VIOLET incluaient des patients gravement malades avec une faible prévalence de sepsis au moment du recrutement (7,7 % et 33,3 %), de sorte que les analyses des sous-groupes de sepsis n'ont pas permis de tirer des conclusions claires sur l'efficacité de la supplémentation en vitamine D chez les patients septiques.

En outre, à l'avenir, il sera nécessaire d'étudier l'impact possible des activateurs sélectifs des récepteurs de la vitamine D (par exemple le paricalcitol) parmi la population de patients atteints de sepsis, car les propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes bénéfiques du paricalcitol sont bien connues. et du système cardiovasculaire.

Paricalcitol Plusieurs nouveaux analogues de la vitamine D ont été développés pour le traitement des hyperparathyroïdies secondaires avec un risque réduit d'hypercalcémie et d'hyperphosphatémie. La troisième génération d'analogues de la vitamine D est composée d'un groupe de composés de vitamine D 1- et 25-hydroxylés avec des modifications de structure cyclique (19-nor-1,25-dihydroxyvitamine D2 ou paricalcitol). Les analogues de la vitamine D ont des effets différents sur le récepteur nucléaire de la vitamine D par rapport au calcitriol, via différents éléments de réponse dans divers gènes cibles. Ces nouveaux analogues de la vitamine D, en raison des propriétés uniques du récepteur nucléaire de la vitamine D, sont appelés agents d'activation sélectifs des récepteurs de la vitamine D. Le terme sélectif signifie que cette molécule agit principalement sur la glande parathyroïde plutôt que sur l’intestin et les os, ce qui entraîne une diminution des concentrations sanguines de calcium et de phosphore sériques. De tels agents d'activation sélectifs des récepteurs de la vitamine D auraient des effets bénéfiques tels que des effets anti-inflammatoires et antithrombotiques, l'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, l'inhibition du système rénine-angiotensine, l'inhibition de la calcification et du raidissement vasculaires et la régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche. . Les propriétés antioxydantes du paricalcitol sont démontrées dans un modèle animal de néphropathie induite par contraste par des taux plus faibles de malondialdéhyde sérique et de substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique rénal dans le groupe paricalcitol. Il a été constaté que le paricalcitol diminuait les niveaux d'ARNm de l'angiotensinogène, de la rénine, du récepteur de la rénine et du facteur de croissance endothélial vasculaire dans le modèle de rat d'insuffisance rénale chronique. Dans l'étude VITAL, un essai clinique randomisé, le paricalcitol a démontré un effet réducteur supplémentaire sur l'albuminurie chez les patients atteints de néphropathie diabétique. Les effets antifibrotiques du paricalcitol sont démontrés dans un modèle animal selon lequel le paricalcitol réduit la fibrose myocardique et préserve la fonction ventriculaire gauche diastolique en raison d'une surcharge de pression associée à une fibrose réduite. Le paricalcitol peut prévenir les lésions rénales induites par le cisplatine en supprimant les facteurs fibrotiques, apoptotiques et prolifératifs dans le modèle animal ; le paricalcitol a supprimé l'expression du TGF-β1, de la signalisation Smad, de la signalisation de la protéine kinase activée par un mitogène, de l'apoptose induite par p53 et de p27 (kip1).

L'effet objectif de l'activation sélective de la vitamine D sur les résultats cliniques en cas de sepsis est totalement inconnu et il existe un manque d'études chez l'homme qui clarifieraient le rôle de l'activation sélective des récepteurs de la vitamine D en cas de sepsis. Bien qu'il existe des preuves, parfois controversées, d'un effet bénéfique de la vitamine D sur les résultats des patients atteints de sepsis, il manque une étude examinant l'impact du paricalcitol sur les patients septiques. Par conséquent, nous pensons que la recherche sur le paricalcitol dans le traitement du sepsis est importante. À l'exception des résultats cliniques, nous inclurons dans l'étude des marqueurs de l'inflammation, de la fonction endothéliale, de la rigidité artérielle et de l'oxydation dans le but de fournir des informations supplémentaires sur le concept physiopathologique du sepsis. Il est très important d'étudier l'influence possible du paricalcitol sur certains de ces marqueurs, ainsi que l'interrelation entre les marqueurs et l'éventuel impact clinique favorable du paricalcitol sur les résultats cliniques. De plus, le deuxième objectif important de l'étude est de fournir la preuve de l'association de marqueurs oxydatifs, endothéliaux, inflammatoires et autres avec les résultats cliniques et avec la concentration de vitamine D dans le plasma des patients septiques.

Participants Les participants à cette étude seront des patients admis pour sepsis dans une unité de soins intensifs médicale. Les critères d'inclusion du sepsis seront définis selon les définitions du troisième consensus international pour le sepsis et le choc septique. Le sepsis sera défini comme une infection suspectée avec un score SOFA >=2. Le sous-groupe de participants présentant un choc septique sera défini comme une septicémie avec besoin de vasopresseur pour maintenir une pression artérielle moyenne de 65 mm Hg ou plus et un taux de lactate sérique supérieur à 2 mmol/L malgré une réanimation liquidienne adéquate.

Les critères d'exclusion seront un calcium sérique total initial ≥ 2,60 mmol/L, une maladie cardiaque, rénale ou hépatique chronique importante en phase terminale, un traitement actif par corticostéroïdes ou médicaments cytotoxiques, maladies auto-immunes, tumeurs malignes et cachexie. Les sujets ne doivent pas avoir suivi de traitement actif à la vitamine D au moins au cours des quatre derniers mois précédant la période d'étude.

Tous les sujets recevront des soins standard pour les patients atteints de sepsis selon les directives internationales pour le traitement du sepsis.

Calcul de la taille de l'échantillon avec un niveau de confiance de 90 % et une marge d'erreur de 10 %, estimation du nombre minimal de 69 sujets nécessaires à l'étude. Nous prévoyons d'inscrire environ 40 à 50 participants dans chaque groupe de matières.

Protocole d'étude

Tous les sujets seront randomisés (processus généré par ordinateur) dans un rapport 1:1 pour recevoir un placebo ou du paricalcitol. L'inscription des matières sera démontrée sous forme d'organigramme CONSORT.

La phase d'intervention durera 5 jours pendant le séjour en soins intensifs, après quoi commencera la phase de suivi de l'essai.

Les participants seront randomisés pour recevoir 5 μg de paricalcitol intraveineux (1 ml) par jour pendant cinq jours consécutifs, ou pour recevoir un placebo (1 ml de NaCl à 0,9 %). Si la calcémie dépasse 2,65 mmol/L, l'intervention sera arrêtée.

Questions éthiques Les participants seront informés du but et de la nature de l'étude et donneront leur consentement écrit. Le protocole d'étude sera accepté par le comité d'éthique de l'hôpital universitaire local.

Mesures des résultats

Pour tous les sujets seront enregistrés des données sur les maladies antérieures, les habitudes tabagiques, l'indice de masse corporelle (IMC) (kg/m2), le score SOFA (à 0 et 7 jours), le score SAPS (à 0 et 7 jours), le besoin de RRT, nécessité d'une ventilation mécanique, classification en sepsis ou en choc septique, survie à 7 et 28 jours.

Les mesures des résultats seront effectuées au départ et pour certains des résultats au cours des sept jours de séjour en soins intensifs ou après le séjour en soins intensifs. Pour les résultats de survie, les participants seront suivis à 7 et 28 jours.

Résultats cliniques : score delta SOFA (0 et 7 jours), score delta SAPS (0 et 7 jours), jours de besoin en RRT, jours de besoin en ventilation mécanique, jours de séjour en réanimation, survie à 7 et 28 jours, jours de besoin en catécholamines, temps d'admission MAP, MAP moyenne au jour 5 avec delta MAP (0 et 5 jours), anomalies ECG au cours des 5 premiers jours.

Mesures standards de laboratoire, marqueurs de coagulation et d'inflammation : (au moment de l'admission et au jour 7) : à partir d'un échantillon de sang veineux : numération des leucocytes, hémoglobine, numération sans plaques, temps de céphaline activée (aPTT), temps de prothrombine (TP), concentration sérique de : urée, créatinine, calcium, phosphore, albumines, cholestérol total, cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), protéine C-réactive (CRP), sérum 25(OH)D3, albumines, troponine-I, natriurétique de type NT-proB peptide (NT-proBNP), ferritine, iPTH, fibrinogène, D-dimères, procalcitonine (PCT), bicarbonate, lactate ; et analyse des gaz sanguins à partir d'un échantillon artériel. Les changements de variables entre 0 et 7 jours seront enregistrés.

Stress oxydatif : au moment de l'admission à partir d'un échantillon de sang veineux (au moment de l'admission) : produits de peroxydation lipidique TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) et FOX (Ferrous Oxidation - Xylenol orange assay) et malondialdéhyde. De plus, au moment de l'admission à partir d'un échantillon de sang veineux, la mesure de la carbonylation des protéines plasmatiques sera évaluée, car les groupes protéiques carbonyle sont des marqueurs précoces des dommages oxydatifs des protéines. Les concentrations de protéines carbonyle seront enregistrées pour tous les sujets.

Évaluations non invasives de la rigidité artérielle : (au moment de l'admission) : la tonométrie par aplanation sera utilisée pour l'évaluation de la rigidité artérielle. Un transducteur tonométrique sera placé sur l'artère carotide et fémorale pour obtenir la vitesse de l'onde de pouls (PWV) et pour l'analyse de l'onde de pouls (PWA), un transducteur tonométrique sera placé sur l'artère radiale. La PWA sera composée de l'indice d'augmentation périphérique et central (pAIx, cAIx), de la pression artérielle centrale (cPP), de la pression artérielle systolique et diastolique centrale (cSBP, cDBP), de la pression artérielle moyenne centrale (cMBP), de la pression artérielle périphérique (pPP), pression artérielle périphérique systolique et diastolique (pSBP, pDBP) et pression artérielle périphérique moyenne (pMBP).

Études échographiques :

1. Évaluation de la fonction endothéliale : (au moment de l'admission et au jour 7) : La fonction endothéliale sera déterminée en enregistrant la réponse dilatatrice de l'artère brachiale à l'augmentation du flux sanguin généré lors de l'hyperhémie réactive de l'avant-bras en aval. Des enregistrements de base du diamètre artériel seront effectués pendant une minute avant le gonflage d'un brassard de tensiomètre placé juste en distal par rapport au coude. Des images télédiastoliques de l'artère ont été acquises. L'hyperémie réactive sera induite par un brassard pneumatique placé sur l'avant-bras en aval de l'artère brachiale scannée, à une pression de 250 mmHg pendant 5 min. L'analyse du diamètre de l'artère brachiale sera réalisée en fin de diastole jusqu'au reste, 1 min., 2 min., 3. min. et 4 minutes. après dégonflage du brassard à l'aide de compas électroniques sur le système informatique en mode M de numérisation d'images gelées. Les valeurs enregistrées seront le diamètre de base de l'artère brachiale (mm) et les différences entre le diamètre de dégonflage de base, enregistré comme différence maximale entre la ligne de base et les diamètres après dégonflage (donnés en valeurs absolues et en pourcentage des valeurs de base). Les changements de variables entre 0 et 7 jours seront enregistrés.
2. Analyse spectrale des artères intrarénales : évaluation de la résistance vasculaire (à l'admission et au jour 7) : examen échographique 2D et Doppler des deux reins avec estimation de l'indice de résistance et de l'indice de pulsatilité (RI et PI) des branches artérielles intrarénales seront mesurés et enregistré comme moyenne RI et PI (rein gauche et droit). Les changements de variables entre 0 et 7 jours seront enregistrés.
3. Mesure échographique de l'épaisseur du muscle quadriceps : (au moment de l'admission et au jour 7) : à l'aide d'une sonde linéaire haute fréquence, l'épaisseur musculaire du muscle quadriceps fémoral sera détectée par échographie lors d'un balayage transversal, y compris l'épaisseur du droit fémoral et du vaste intermédiaire. . La sonde échographique sera placée perpendiculairement au grand axe du fémur droit (transversal) sur sa face antérieure, à mi-longueur entre l'épine iliaque antéro-supérieure et la rotule. L'épaisseur de la couche musculaire du quadriceps (QMLT) sera fournie en mesurant la distance entre le cortex du fémur et le fascia musculaire le plus superficiel en appliquant une compression maximale sur la sonde échographique afin d'éviter les erreurs de lecture dues à un œdème sous-cutané. Les changements du QMLT entre 0 et 7 jours seront enregistrés.
4. échographie de la rate (mode B) (à l'admission et au 7ème jour) : pour évaluer le degré de dureté de la rate par élastographie par ondes de cisaillement ponctuelles (P-SWE) par des mesures répétées du tissu splénique. La valeur moyenne du degré de dureté (kPa) ainsi que le degré d'atténuation (ATT) (dB/cm/MHz) seront enregistrés. Enfin, le volume de la rate sera déterminé. Les changements entre 0 et 7 jours seront enregistrés.