Virkningen av selektiv vitamin D-reseptoraktivering på kliniske resultater hos septiske pasienter

Det er bevis på at reduserte vitamin D-nivåer blant septiske pasienter viste signifikante assosiasjoner med uønskede utfall.

Den store PETAL-VIOLET-studien ble utført på 44 sykehus i USA og inkluderte 1358 alvorlige pasienter (mer enn 80 % ble innlagt på intensivavdelingen for medisinske sykdommer) med vitamin D-mangel. Studieprotokollen inkluderte svært tidlig vitamin D3-tilskudd (en enkelt enteral dose på 540 000 IE) hos kritisk syke. Resultatene viste at tidlig høy dose vitamin D3-tilskudd ikke hadde noen fordel i forhold til placebo med hensyn til 90 dagers dødelighet eller sykehusopphold, og fant ingen forskjeller mellom deltakergruppene.

Den andre store studien, VITdAL-ICU randomisert klinisk studie, ble utført blant 492 kritisk syke voksne pasienter med vitamin D-mangel (≤20 ng/ml) som ble tildelt enten vitamin D3 gitt oralt eller via nasogastrisk sonde én gang i en dose på 540 000 IE etterfulgt ved månedlige vedlikeholdsdoser på 90 000 IE i 5 måneder; eller placebo. Det var ingen forskjell mellom gruppene i lengde på sykehusopphold, sykehusdødelighet og 6 måneders dødelighet. Ved alvorlig vitamin D-mangel (≤12 ng/ml) undergruppeanalyse var bare sykehusdødeligheten signifikant lavere for vitamin D3-mottakere.

En fersk metaanalyse inkluderte 11 randomiserte kontrollstudier med totalt 2187 pasienter som konkluderte med at vitamin D-tilskudd hos kritisk syke pasienter reduserer varigheten av mekanisk ventilasjon og intensivopphold. Det var ingen signifikant forskjell i dødelighet og lengde på sykehusopphold.

Mange av disse studiene på intensivavdelingen inkluderte blandet intensivavdeling, inkludert septiske pasienter. Bare et mindretall av studier ble utført og dedikert utelukkende for septisk befolkning. VITdAL-ICU og PETAL-VIOLET-studier inkluderte kritisk syke pasienter med lav prevalens av sepsis ved registreringstidspunktet (7,7 % og 33,3 %), så sepsis-undergruppeanalyser tillot ikke klare konklusjoner om effekten av vitamin D-tilskudd hos septiske pasienter.

I fremtiden er det også nødvendig å undersøke den mulige virkningen av selektive aktivatorer av vitamin D-reseptorer (for eksempel paricalcitol) blant pasienter med sepsis, da det er velkjent fordelaktige anti-inflammatoriske og antioksidative egenskaper av paricalcitol på nyrene. og det kardiovaskulære systemet.

Paricalcitol Flere nye vitamin D-analoger er utviklet for behandling av sekundære hyperparatyreoidismer med redusert risiko for hyperkalsemi og hyperfosfatemi. Den tredje generasjonen vitamin D-analoger er sammensatt av en gruppe 1- og 25-hydroksylerte vitamin D-forbindelser med enten ringstrukturmodifikasjoner (19-nor-1,25-dihydroksyvitamin D2 eller paricalcitol). Vitamin D-analoger har forskjellige effekter på nukleær vitamin D-reseptor enn kalsitriol, gjennom forskjellige responselementer i forskjellige målgener. Slike nye vitamin D-analoger på grunn av unike egenskaper til nukleær vitamin D-reseptor kalles selektive vitamin D-reseptoraktiveringsmidler. Begrepet selektiv betyr at dette molekylet virker mest på biskjoldbruskkjertelen enn på tarm og bein, noe som resulterer i lavere serumkalsium- og fosforkonsentrasjoner i blodet. Slike selektive vitamin D-reseptoraktiveringsmidler er rapportert å ha gunstige effekter som antiinflammatoriske og antitrombotiske effekter, hemming av vaskulær glattmuskelcelleproliferasjon, hemming av renin-angiotensin-systemet, hemming av vaskulær forkalkning og stivning og regresjon av venstre ventrikkelhypertrofi. . Antioksidative egenskaper til paricalcitol er demonstrert i dyremodeller av kontrastindusert nefropati som lavere nivåer av serummalondialdehyd og nyretiobarbitursyrereagerende stoffer i paricalcitolgruppen. Paricalcitol ble funnet å redusere nivåene av angiotensinogen, renin, reninreseptor og vaskulær endotelial vekstfaktor mRNA i rottemodellen for kronisk nyresvikt. I VITAL-studien, en randomisert klinisk studie, viste paricalcitol ytterligere senkende effekt på albuminuri hos pasienter med diabetisk nefropati. Antifibrotiske effekter av paricalcitol er demonstrert i dyremodeller at paricalcitol reduserer myokardfibrose og bevarer diastolisk venstre ventrikkelfunksjon på grunn av trykkoverbelastning som var assosiert med redusert fibrose. Paricalcitol kan forhindre cisplatin-indusert nyreskade ved å undertrykke de fibrotiske, apoptotiske og proliferative faktorene i dyremodellen; paricalcitol undertrykte uttrykket av TGF-β1, Smad-signalering, mitogenaktivert proteinkinasesignalering, p53-indusert apoptose og p27(kip1).

Målet Effekten av selektiv aktivering av vitamin D på kliniske utfall ved sepsis er fullstendig ukjent, og det er mangel på studier på mennesker som kan avklare rollen til selektiv aktivering av reseptorer for vitamin D i sepsis. Selv om det er noen bevis, som noen ganger er kontroversielle, for en gunstig effekt av vitamin D på utfallet av pasienter med sepsis, mangler en studie som undersøkte virkningen av paricalcitol på septiske pasienter. Derfor tror vi at forskningen av paricalcitol i sepsis er viktig. Bortsett fra kliniske utfall, vil vi inkludere markører for inflammasjon, endotelfunksjon, arteriell stivhet og oksidasjon i studien for å gi ytterligere innsikt i patofysiologisk konsept for sepsis. Det er svært viktig å undersøke mulig påvirkning av paricalcitol på noen av disse markørene, og sammenhengen mellom markørene og den mulige gunstige kliniske effekten av paricalcitol på kliniske utfall. I tillegg er det andre viktige målet med studien å gi bevis på assosiasjonen av oksidative, endoteliale, inflammatoriske og andre markører med kliniske utfall og med konsentrasjonen av vitamin D i plasmaet til septiske pasienter.

Deltakere Deltakerne i denne studien vil være pasienter innlagt som sepsis på en medisinsk intensivavdeling. Inkluderingskriteriene for sepsis vil bli definert i henhold til The Third International Consensus Definitions for sepsis og septisk sjokk. Sepsis vil bli definert som mistenkt infeksjon med SOFA-score>=2. Undergruppen av deltakere med septisk sjokk vil bli definert som sepsis med vasopressorbehov for å opprettholde et gjennomsnittlig arterielt trykk på 65 mm Hg eller høyere og serumlaktatnivå større enn 2 mmol/L til tross for tilstrekkelig væskegjenoppliving.

Eksklusjonskriterier vil være initialt totalt serumkalsium ≥2,60 mmol/L, signifikant kronisk hjerte-, nyre- eller leversykdom i sluttstadiet, aktiv behandling med kortikosteroider eller cellegift, autoimmune sykdommer, maligniteter og kakeksi. Forsøkspersonene skal ikke tidligere ha vært på aktiv vitamin D-behandling minimalt i løpet av de siste fire månedene før studieperioden.

Alle forsøkspersoner vil få standard behandling for pasienter med sepsis i henhold til internasjonale retningslinjer for sepsisbehandling.

Prøvestørrelsesberegning med konfidensnivå på 90 % og feilmargin på 10 % estimert minimalt antall på 69 forsøkspersoner som trenger for studien. Vi planlegger å registrere omtrent 40-50 deltakere i hver gruppe fag.

Studieprotokoll

Alle forsøkspersoner vil bli randomisert (datamaskingenerert prosess) i forholdet 1:1 til mottatt placebo eller paricalcitol. Påmelding av fagene vil bli demonstrert som CONSORT flytdiagram.

Intervensjonsfasen vil vare i 5 dager under ICU-oppholdet, hvorpå oppfølgingsfasen av forsøket starter.

Deltakerne vil bli randomisert til å motta 5 μg intravenøs paricalcitol (1 mL) per dag i fem påfølgende dager, eller til å motta placebo (1 mL 0,9 % NaCl). Hvis serumkalsium overskrider 2,65 mmol/L, vil intervensjonen stoppes.

Etiske spørsmål Deltakerne vil bli informert om formålet med og arten av studien og gitt skriftlig samtykke. Studieprotokollen vil bli akseptert av det lokale universitetets etiske komité for sykehus.

Utfallsmål

For alle forsøkspersoner vil det bli registrert data om tidligere sykdommer, røykevaner, kroppsmasseindeks (BMI) (kg/m2), SOFA-score (på 0 og 7 dager), SAPS-score (på 0 og 7 dager), behov for RRT, behov for mekanisk ventilasjon, klassifisering som sepsis eller som septisk sjokk, overlevelse ved 7 og 28 dager.

Utfallsmålinger vil bli utført ved baseline, og for noen av utfallene på de syv dagene av ICU eller post-ICU opphold. For overlevelsesresultat vil deltakerne bli fulgt opp klokken 7 og 28 dagen.

Kliniske utfall: delta SOFA score (0 og 7 dager), delta SAPS score (0 og 7 dager), dager behov for RRT, dager behov for mekanisk ventilasjon, ICU dager opphold, overlevelse ved 7 og 28 dager, dager behov for katekolaminer, innleggelsestid MAP, gjennomsnittlig MAP på dag 5 med delta MAP (0 og 5 døgn), EKG-avvik i løpet av de første 5 dagene.

Standard laboratoriemålinger, koagulasjons- og betennelsesmarkører: (ved innleggelsestid og på dag 7): fra venøs blodprøve: antall leukocytter, hemoglobin, antall plateløse, aktivert partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), serumkonsentrasjon av: urea, kreatinin, kalsium, fosfor, albuminer, totalkolesterol, høydensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol, C-reaktivt protein (CRP), serum 25(OH)D3, albuminer, troponin-I, NT-proB-type natriuretikum peptid (NT-proBNP), ferritin, iPTH, fibrinogen, D-dimerer, prokalsitonin (PCT), bikarbonat, laktat; og blodgassanalyse fra arteriell prøve. Endringer i variabler mellom 0 og 7 dager vil bli registrert.

Oksidativt stress: ved opptakstid fra venøs blodprøve (ved opptakstid): lipidperoksidasjonsprodukter TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) og FOX (ferrooksidasjon - Xylenol orange assay), og malondialdehyd. I tillegg vil ved innleggelse fra venøs blodprøve bli vurdert måling av plasmaproteinkarbonylering da proteinkarbonylgrupper er tidlige markører for proteinoksidativ skade. Proteinkarbonylkonsentrasjonene vil bli registrert for alle forsøkspersoner.

Ikke-invasive vurderinger av arteriell stivhet: (ved innleggelsestid): Applanasjonstonometri vil bli brukt for arteriell stivhetsvurdering. Tonometrisk transduser vil bli plassert på halspulsåren og femoralarterien for å oppnå pulsbølgehastighet (PWV) og for vurdering av pulsbølgeanalyse (PWA) vil en tonometrisk transduser plasseres på den radiale arterien. PWA vil bestå av perifer og sentral augmentasjonsindeks (pAIx, cAIx), sentralt pulstrykk (cPP), sentralt systolisk og diastolisk blodtrykk (cSBP, cDBP), sentralt gjennomsnittlig blodtrykk (cMBP), perifert pulstrykk (pPP), perifert systolisk og diastolisk blodtrykk (pSBP, pDBP) og perifert gjennomsnittlig blodtrykk (pMBP).

Ultrasonografiske studier:

1. Vurdering av endotelfunksjon: (ved innleggelsestidspunkt og på dag 7): Endotelfunksjon vil bli bestemt ved å registrere dilatatorresponsen til arterien brachialis på økt blodstrøm generert under reaktiv hyperemi i nedstrøms underarmen. Baseline-registreringer av arteriell diameter vil bli gjort i ett minutt før oppblåsing av en blodtrykksmansjett plassert like distalt for albuen. End-diastoliske bilder av arterien ble ervervet. Reaktiv hyperemi vil bli indusert av en pneumatisk mansjett plassert på underarmen distalt for den skannede brachialisarterien, til et trykk på 250 mmHg i 5 min. Analyse av diameteren av brachialis arterie vil bli utført ved slutten av diastolen til resten, 1 min., 2 min., 3. min. og 4 min. etter mansjetttømming ved hjelp av elektroniske skyvelære på det beregnede systemet i M-modus for skanning av frosne bilder. Registrerte verdier vil være basislinjediameteren til brachialisarterie (mm), og forskjeller mellom grunnlinjedeflasjonsdiameteren, registrert som maksimal forskjell mellom grunnlinje og diametre etter deflasjon (gitt som absolutte verdier og som prosent av basislinjeverdier). Endringer i variabler mellom 0 og 7 dager vil bli registrert.
2. Intrarenal arteries spektralanalyse: vurdering av vaskulær motstand (ved innleggelsestid og på dag 7): 2D og Doppler ultralydundersøkelse av begge nyrene med estimering av motstandsindeks og pulsatilitetsindeks (RI og PI) av de intrarenale arterielle grenene vil bli målt og registrert som RI og PI gjennomsnitt (venstre og høyre nyre). Endringer i variabler mellom 0 og 7 dager vil bli registrert.
3. Ultralydmåling av quadriceps muskeltykkelse: (ved innleggelsestidspunkt og på dag 7): ved bruk av høyfrekvent lineær sonde vil muskeltykkelsen til quadriceps femoralmuskelen oppdages ved ultralyd i en tverrgående skanning, inkludert tykkelsen av rectus femoris og vastus intermedius . Ultralydsonden vil bli plassert vinkelrett på den lange aksen til høyre lårben (tverrgående) på dens fremre overflate, i midtpunktet av lengden mellom den fremre øvre iliaca-ryggraden og patella. Quadriceps muskellagtykkelse (QMLT) vil bli gitt ved å måle avstanden mellom cortex av lårbenet og den mest overfladiske muskelfascien ved å påføre maksimal kompresjon på ultralydsonden for å forhindre lesefeil på grunn av subkutant ødem. Endringer i QMLT mellom 0 og 7 dager vil bli registrert.
4. ultralyd av milten (B-modus) (ved innleggelse og på 7. dag): for å vurdere miltens hardhetsgrad ved bruk av punktskjærbølgeelastografi (P-SWE) ved gjentatte målinger av miltvevet. Middelverdien av hardhetsgraden (kPa) samt dempningsgraden (ATT) (dB/cm/MHz) vil bli registrert. Til slutt vil volumet av milten bestemmes. Endringer mellom 0 og 7 dager vil bli registrert.