A szelektív D-vitamin-receptor aktiválásának hatása a szeptikus betegek klinikai eredményeire

Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a szeptikus betegek csökkent D-vitamin szintje szignifikáns összefüggést mutatott a káros kimenetelekkel.

A nagy PETAL-VIOLET vizsgálatot az Egyesült Államok 44 kórházában végezték el, és 1358 súlyos D-vitamin-hiányos beteget vontak be (több mint 80%-uk orvosi betegségek miatt került az intenzív osztályra). A vizsgálati protokoll nagyon korai D3-vitamin-pótlást tartalmazott (egyszeri 540 000 NE enterális adag) kritikus állapotú betegeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy a korai, nagy dózisú D3-vitamin-pótlás nem volt előnyben a placebóval szemben a 90 napos mortalitás vagy a kórházi tartózkodás tekintetében, és nem találtak különbséget a résztvevők csoportjai között.

A második nagy vizsgálatot, a VITdAL-ICU randomizált klinikai vizsgálatot, 492 kritikus állapotú, D-vitamin-hiányban (≤20 ng/ml) szenvedő felnőtt beteg bevonásával végezték, akiknek orálisan vagy orr-gyomorszondán keresztül egyszer, 540 000 NE dózisban D3-vitamint kaptak. havi 90 000 NE fenntartó adagokkal 5 hónapon keresztül; vagy placebót. Nem volt különbség a csoportok között a kórházi tartózkodás hosszában, a kórházi mortalitásban és a 6 hónapos mortalitásban. Súlyos D-vitamin-hiány (≤12 ng/mL) alcsoport-elemzésben csak a kórházi mortalitás volt szignifikánsan alacsonyabb a D3-vitamint kapók körében.

Egy közelmúltbeli metaanalízis 11 randomizált kontrollvizsgálatot tartalmazott, összesen 2187 beteggel, és arra a következtetésre jutott, hogy a kritikus állapotú betegek D-vitamin-pótlása csökkenti a gépi lélegeztetés és az intenzív osztályon való tartózkodás időtartamát. Nem volt szignifikáns különbség a mortalitás és a kórházi tartózkodás időtartama tekintetében.

Az intenzív osztályos populáción végzett vizsgálatok közül sok vegyes intenzív osztályos populációt tartalmazott, beleértve a szeptikus betegeket is. A vizsgálatoknak csak kisebb része készült, és kizárólag a szeptikus populációra irányult. A VITdAL-ICU és PETAL-VIOLET vizsgálatokban olyan kritikus állapotú betegek vettek részt, akiknél a beiratkozáskor alacsony volt a szepszis prevalenciája (7,7% és 33,3%), így a szepszis alcsoport-elemzések nem tettek lehetővé egyértelmű következtetést a D-vitamin-pótlás hatékonyságáról szeptikus betegeknél.

A jövőben szükséges a D-vitamin-receptorok szelektív aktivátorainak (például parikalcitol) lehetséges hatásának vizsgálata szepszisben szenvedő betegek körében, mivel a parikalcitol vesére gyakorolt ​​jótékony gyulladásgátló és antioxidáns hatása jól ismert. és a szív- és érrendszer.

Parikalcitol Számos új D-vitamin analógot fejlesztettek ki másodlagos hyperparathyreosis kezelésére, amelyek csökkentik a hypercalcaemia és a hyperphosphataemia kockázatát. A D-vitamin-analógok harmadik generációja 1- és 25-hidroxilezett D-vitamin-vegyületek csoportjából áll, amelyek gyűrűszerkezeti módosultak (19-nor-1,25-dihidroxi-D2-vitamin vagy parikalcitol). A D-vitamin analógjai eltérő hatást gyakorolnak a nukleáris D-vitamin receptorra, mint a kalcitriol, a különböző célgének eltérő válaszelemei révén. Az ilyen új D-vitamin-analógokat a nukleáris D-vitamin-receptor egyedi tulajdonságai miatt szelektív D-vitamin-receptor-aktiváló ágenseknek nevezik. A szelektív kifejezés azt jelenti, hogy ez a molekula leginkább a mellékpajzsmirigyre hat, mint a belekre és a csontokra, ami alacsonyabb szérum kalcium- és foszforkoncentrációt eredményez a vérben. Az ilyen szelektív D-vitamin-receptor-aktiváló szerek jótékony hatásúak, mint például gyulladásgátló és antitrombotikus hatások, a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációjának gátlása, a renin-angiotenzin rendszer gátlása, az erek meszesedésének és merevségének gátlása, valamint a bal kamrai hipertrófia visszafejlődése. . A parikalcitol antioxidáns tulajdonságait a kontraszt által kiváltott nefropátia állatmodelljében mutatják be, mivel a parikalcitol csoportban alacsonyabb a szérum malondialdehid és a vese tiobarbitursavval reagáló anyagok szintje. A krónikus veseelégtelenség patkánymodelljében a parikalcitolról azt találták, hogy csökkenti az angiotenzinogén, renin, renin receptor és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor mRNS szintjét. A VITAL vizsgálatban, egy randomizált klinikai vizsgálatban, a parikalcitol további albuminuria-csökkentő hatást mutatott diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél. A parikalcitol antifibrotikus hatását állatmodellben igazolták, hogy a parikalcitol csökkenti a szívizom fibrózisát és megőrzi a bal kamra diasztolés funkcióját a csökkent fibrózissal összefüggő nyomástúlterhelés miatt. A parikalcitol megakadályozhatja a ciszplatin által kiváltott vesekárosodást azáltal, hogy elnyomja a fibrotikus, apoptotikus és proliferatív faktorokat állatmodellben; a parikalcitol elnyomta a TGF-β1 expresszióját, a Smad jelátvitelt, a mitogén által aktivált protein kináz jelátvitelt, a p53-indukált apoptózist és a p27(kip1) expresszióját.

Cél A D-vitamin szelektív aktiválásának hatása a szepszis klinikai kimenetelére teljesen ismeretlen, és nincsenek olyan humán vizsgálatok, amelyek tisztáznák a D-vitamin receptorok szelektív aktiválásának szerepét szepszisben. Bár van néhány bizonyíték, amely néha ellentmondásos a D-vitaminnak a szepszisben szenvedő betegek kimenetelére gyakorolt ​​jótékony hatására, hiányzik egy tanulmány, amely a parikalcitol szeptikus betegekre gyakorolt ​​hatását vizsgálta. Ezért fontosnak tartjuk a paricalcitol szepszisben történő kutatását. A klinikai eredmények kivételével a vizsgálatba bevonjuk a gyulladás, az endothel funkció, az artériás merevség és az oxidáció markereit, hogy további betekintést nyújtsunk a szepszis patofiziológiai koncepciójába. Nagyon fontos megvizsgálni a parikalcitol e markerek némelyikére gyakorolt ​​lehetséges hatását, valamint a markerek és a parikalcitol klinikai kimenetelekre gyakorolt ​​lehetséges kedvező klinikai hatása közötti összefüggést. Ezenkívül a tanulmány második fontos célja az oxidatív, endoteliális, gyulladásos és egyéb markerek összefüggésének bemutatása a klinikai kimenetelekkel és a szeptikus betegek plazmájában lévő D-vitamin-koncentrációval.

Résztvevők A vizsgálat résztvevői olyan betegek lesznek, akiket szepszis miatt egy orvosi intenzív osztályon vesznek fel. A szepszis kritériumait a harmadik nemzetközi konszenzus szepszisre és szeptikus sokkra vonatkozó definíciói szerint határozzák meg. A szepszis gyanús fertőzésként lesz definiálva, ha a SOFA pontszám >=2. A szeptikus sokkban szenvedő résztvevők alcsoportja szepszisnek minősül, amelynek vazopresszorra van szüksége ahhoz, hogy az átlagos artériás nyomás legalább 65 Hgmm és a szérum laktátszintje 2 mmol/l-nél magasabb legyen a megfelelő folyadék újraélesztés ellenére.

A kizárási kritériumok a következők: kezdeti összszérum kalcium ≥2,60 mmol/l, jelentős krónikus végstádiumú szív-, vese- vagy májbetegség, aktív kezelés kortikoszteroidokkal vagy citotoxikus gyógyszerekkel, autoimmun betegségek, rosszindulatú daganatok és cachexia. Az alanyoknak a vizsgálati időszakot megelőző utolsó négy hónapban minimálisan nem kellett aktív D-vitamin-terápiában részesülniük.

Minden alany standard ellátásban részesül a szepszisben szenvedő betegek számára a szepszis kezelésére vonatkozó nemzetközi irányelvek szerint.

A mintanagyság számítása 90%-os konfidenciaszinttel és 10%-os hibahatárral a becslések szerint minimálisan 69 alany szükséges a vizsgálathoz. Minden tantárgycsoportba körülbelül 40-50 résztvevőt tervezünk beíratni.

Vizsgálati protokoll

Minden alanyt randomizálnak (számítógép által generált eljárás) 1:1 arányban a placebóval vagy parikalcittal kapott arányban. A tantárgyak felvételét a CONSORT folyamatábra mutatja be.

A beavatkozási szakasz az intenzív osztályon való tartózkodás ideje alatt 5 napig tart, majd kezdődik a próba követési szakasza.

A résztvevőket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy öt egymást követő napon napi 5 μg intravénás parikalcitot (1 ml), vagy placebót (1 ml 0,9%-os NaCl) kapjanak. Ha a szérum kalciumszintje meghaladja a 2,65 mmol/l-t, a beavatkozást leállítják.

Etikai kérdések A résztvevők tájékoztatást kapnak a vizsgálat céljáról és természetéről, és írásos beleegyezést adnak. A vizsgálati protokollt a helyi Egyetem Kórházetikai Bizottsága fogadja el.

Eredményintézkedések

Minden alany esetében rögzítésre kerülnek a korábbi betegségek, dohányzási szokások, testtömegindex (BMI) (kg/m2), SOFA pontszám (0 és 7 napon), SAPS pontszám (0 és 7 napon), RRT szükségessége, gépi lélegeztetés szükségessége, szepszis vagy szeptikus sokk besorolása, túlélés 7 és 28 napon.

Az eredménymérést a kiinduláskor, egyes eredmények esetében pedig az intenzív osztályon vagy az intenzív osztályon való tartózkodás utáni hét napon végezzük. A túlélési eredmények érdekében a résztvevőket a 7. és a 28. napon követik nyomon.

Klinikai eredmények: delta SOFA pontszám (0 és 7 nap), delta SAPS pontszám (0 és 7 nap), napok száma RRT-re, napok szükségessége gépi lélegeztetésre, intenzív osztályon töltött napok, túlélés 7 és 28 napon, nap katekolaminok, felvételi idő MAP, átlagos MAP az 5. napon delta MAP-pal (0 és 5 nap), EKG eltérések az első 5 napban.

Szabványos laboratóriumi mérések, véralvadási és gyulladásmarkerek: (felvételi időpontban és 7. napon): vénás vérmintából: leukocitaszám, hemoglobin, vérlemezkeszám, aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), protrombin idő (PT), szérumkoncentráció: karbamid, kreatinin, kalcium, foszfor, albuminok, összkoleszterin, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterin, C-reaktív fehérje (CRP), szérum 25(OH)D3, albuminok, troponin-I, NT-proB típusú nátriuretikum peptid (NT-proBNP), ferritin, iPTH, fibrinogén, D-dimerek, prokalcitonin (PCT), bikarbonát, laktát; és vérgázok elemzése artériás mintából. A változók 0 és 7 nap közötti változásait rögzítjük.

Oxidatív stressz: felvételkor a vénás vérmintából (felvételi időpontban): lipid-peroxidációs termékek TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) és FOX (vasoxidáció – Xylenol orange assay), valamint malondialdehid. Ezenkívül a vénás vérmintából történő felvételkor megmérik a plazmafehérje karbonilációját, mivel a fehérje-karbonil-csoportok a fehérje oxidatív károsodásának korai markerei. A fehérje-karbonil-koncentrációkat minden alanynál feljegyezzük.

Az artériás merevség non-invazív értékelése: (felvételi időpontban): Az artériás merevség értékeléséhez applanációs tonometriát használnak. A pulzushullám-sebesség (PWV) meghatározásához tonometriás jelátalakítót helyeznek a nyaki és femorális artériára, a pulzushullám-elemzés (PWA) értékeléséhez pedig egy tonometriás átalakítót helyeznek a radiális artériára. A PWA a perifériás és centrális augmentációs indexből (pAIx, cAIx), a központi pulzusnyomásból (cPP), a központi szisztolés és diasztolés vérnyomásból (cSBP, cDBP), a centrális átlagos vérnyomásból (cMBP), a perifériás pulzusnyomásból (pPP) fog állni, perifériás szisztolés és diasztolés vérnyomás (pSBP, pDBP) és perifériás átlagos vérnyomás (pMBP).

Ultrahangos vizsgálatok:

1. Az endothel funkció értékelése: (a felvétel időpontjában és a 7. napon): Az endothel funkciót úgy határozzuk meg, hogy rögzítjük a brachialis artéria tágító válaszát az alsó alkar reaktív hiperémiája során keletkezett fokozott véráramlásra. Az artériás átmérő kiindulási felvétele egy percig történik, mielőtt a könyöktől távolabb elhelyezett vérnyomásmérő mandzsettát felfújják. Az artériáról diasztolés végkép készült. A reaktív hiperémiát egy pneumatikus mandzsetta indukálja az alkarra a szkennelt brachialis artériától távolabb, 250 Hgmm nyomással 5 percre. A brachialis artéria átmérőjének elemzése a diasztolé végén a többire, 1 perc, 2 perc, 3 perc. és 4 perc. a mandzsetta leeresztése után a számítógépes rendszer elektronikus tolómérőivel a kimerevített képek szkennelésének M-módjában. A rögzített értékek a brachialis artéria kiindulási átmérője (mm), valamint az alapvonal deflációs átmérője közötti különbségek, amelyeket az alapvonal és a defláció utáni átmérők közötti maximális különbségként rögzítenek (abszolút értékként és az alapvonali értékek százalékában megadva). A változók 0 és 7 nap közötti változásait rögzítjük.
2. Intrarenális artériák spektrális analízise: vaszkuláris rezisztencia felmérése (felvételi időpontban és 7. napon): mindkét vese 2D és Doppler ultrahangos vizsgálata az intrarenális artériás ágak rezisztencia indexének és pulzitási indexének (RI és PI) becslésével történik, ill. RI és PI átlagként rögzítve (bal és jobb vese). A változók 0 és 7 nap közötti változásait rögzítjük.
3. A négyfejű izom vastagságának ultrahangos mérése: (felvételi időpontban és a 7. napon): nagyfrekvenciás lineáris szondával a négyfejű combizom izomzatának vastagságát ultrahanggal, transzverzális szkenneléssel érzékeljük, beleértve a rectus femoris és vastus intermedius vastagságát is. . Az ultrahangszondát a jobb combcsont hossztengelyére (keresztirányú) merőlegesen kell elhelyezni annak elülső felületén, az elülső felső csípőgerinc és a patella közötti hossz felezőpontjában. A Quadriceps izomréteg vastagságát (QMLT) a combcsont kérge és a legfelületesebb izom fascia közötti távolság mérésével biztosítjuk, az ultrahang szondán maximális kompressziót alkalmazva, hogy elkerüljük a szubkután ödéma okozta olvasási hibákat. A QMLT 0 és 7 nap közötti változásai rögzítésre kerülnek.
4. lép ultrahangvizsgálata (B-mód) (bevételkor és a 7. napon): a lép keménységi fokának felmérése pontnyíróhullám-elasztográfiával (P-SWE) a lépszövet ismételt mérésével. A keménységi fok (kPa) és a csillapítási fok (ATT) (dB/cm/MHz) átlagértéke rögzítésre kerül. Végül meghatározzuk a lép térfogatát. A 0 és 7 nap közötti változásokat rögzíti a rendszer.