Effekten av selektiv vitamin D-receptoraktivering på kliniska resultat hos septiska patienter

Det finns bevis för att minskade D-vitaminnivåer bland septiska patienter visade signifikanta samband med ogynnsamma resultat.

Den stora PETAL-VIOLET-studien genomfördes på 44 sjukhus i USA och inkluderade 1358 svåra patienter (mer än 80 % lades in på intensivvårdsavdelningen för medicinska sjukdomar) med D-vitaminbrist. Studieprotokollet inkluderade mycket tidig vitamin D3-tillskott (en enkel enteral dos på 540 000 IE) hos kritiskt sjuka. Resultaten visade att tidig hög dos av vitamin D3-tillskott inte hade någon fördel jämfört med placebo med avseende på 90 dagars mortalitet eller sjukhusvistelse, och fann inga skillnader mellan grupperna av deltagare.

Den andra stora studien, VITdAL-ICU randomiserad klinisk prövning, genomfördes bland 492 kritiskt sjuka vuxna patienter med D-vitaminbrist (≤20 ng/ml) som fick antingen vitamin D3 givet oralt eller via nasogastrisk sond en gång i en dos på 540 000 IE följt. genom månatliga underhållsdoser på 90 000 IE under 5 månader; eller placebo. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna i längd på sjukhusvistelse, sjukhusdödlighet och 6 månaders mortalitet. Vid analys av svår D-vitaminbrist (≤12 ng/ml) undergruppsanalys var endast sjukhusmortaliteten signifikant lägre för D3-vitaminmottagare.

En färsk metaanalys inkluderade 11 randomiserade kontrollstudier med totalt 2187 patienter som drog slutsatsen att D-vitamintillskott hos kritiskt sjuka patienter minskar varaktigheten av mekanisk ventilation och intensivvårdsvistelse. Det fanns ingen signifikant skillnad noterad i dödlighet och längd på sjukhusvistelse.

Många av dessa studier på ICU-populationen inkluderade blandad ICU-population, inklusive septiska patienter. Endast en minoritet av studierna utfördes och avsåg enbart septisk population. VITdAL-ICU och PETAL-VIOLET-studier inkluderade kritiskt sjuka patienter med låg prevalens av sepsis vid inskrivningstillfället (7,7 % och 33,3 %), så sepsisundergruppsanalyser tillät inte klara slutsatser om effekten av vitamin D-tillskott hos septiska patienter.

I framtiden är det också nödvändigt att undersöka den möjliga effekten av selektiva aktivatorer av vitamin D-receptorer (till exempel paricalcitol) bland patienter med sepsis, eftersom det är välkänt fördelaktiga antiinflammatoriska och antioxidativa egenskaper hos paricalcitol på njurarna. och kardiovaskulära systemet.

Paricalcitol Flera nya vitamin D-analoger har utvecklats för behandling av sekundära hyperparatyreoidism med minskad risk för hyperkalcemi och hyperfosfatemi. Den tredje generationen av vitamin D-analoger är sammansatt av en grupp av 1- och 25-hydroxylerade vitamin D-föreningar med antingen ringstrukturmodifieringar (19-nor-1,25-dihydroxivitamin D2 eller paricalcitol). Vitamin D-analoger har olika effekter på nukleär vitamin D-receptor än kalcitriol, genom olika svarselement i olika målgener. Sådana nya vitamin D-analoger kallas på grund av unika egenskaper hos nukleär vitamin D-receptor selektiva vitamin D-receptoraktiveringsmedel. Termen selektiv betyder att denna molekyl huvudsakligen verkar på bisköldkörteln än på tarm och ben, vilket resulterar i lägre serumkalcium- och fosforkoncentrationer i blodet. Sådana selektiva vitamin D-receptoraktiveringsmedel har rapporterats ha gynnsamma effekter såsom antiinflammatoriska och antitrombotiska effekter, hämning av proliferation av vaskulära glatta muskelceller, hämning av renin-angiotensinsystemet, hämning av vaskulär förkalkning och stelning och regression av vänsterkammarhypertrofi . Antioxidativa egenskaper hos paricalcitol påvisas i djurmodeller av kontrastinducerad nefropati som lägre nivåer av serummalondialdehyd och njurtiobarbitursyrareagerande substanser i paricalcitolgruppen. Paricalcitol visade sig minska angiotensinogen-, renin-, reninreceptor- och vaskulär endoteltillväxtfaktor-mRNA-nivåer i råttmodell av kronisk njursvikt. I VITAL-studien, en randomiserad klinisk prövning, visade paricalcitol ytterligare sänkande effekt på albuminuri hos patienter med diabetisk nefropati. Antifibrotiska effekter av paricalcitol påvisas i djurmodellen att paricalcitol minskar myokardfibros och bevarar diastolisk vänsterkammarfunktion på grund av trycköverbelastning som var associerad med minskad fibros. Paricalcitol kan förhindra den cisplatininducerade njurskadan genom att undertrycka de fibrotiska, apoptotiska och proliferativa faktorerna i djurmodeller; paricalcitol undertryckte uttrycket av TGF-β1, Smad-signalering, mitogenaktiverad proteinkinassignalering, p53-inducerad apoptos och p27(kip1).

Syftet Effekten av selektiv aktivering av vitamin D på kliniska utfall vid sepsis är helt okänt och det saknas humanstudier som skulle klargöra rollen av selektiv aktivering av receptorer för vitamin D vid sepsis. Även om det finns några bevis, som ibland är kontroversiella, för en gynnsam effekt av vitamin D på resultaten av patienter med sepsis, saknas en studie som undersökte effekten av paricalcitol på septiska patienter. Därför tycker vi att forskningen av paricalcitol vid sepsis är viktig. Förutom kliniska resultat kommer vi att inkludera markörer för inflammation, endotelfunktion, arteriell stelhet och oxidation i studien i syfte att ge ytterligare insikt i patofysiologiska begreppet sepsis. Det är mycket viktigt att undersöka den möjliga påverkan av paricalcitol på några av dessa markörer, och det inbördes sambandet mellan markörerna och den möjliga gynnsamma kliniska effekten av paricalcitol på kliniska resultat. Dessutom är det andra viktiga syftet med studien att ge bevis på sambandet mellan oxidativa, endoteliala, inflammatoriska och andra markörer med kliniska resultat och med koncentrationen av vitamin D i plasman hos septiska patienter.

Deltagare Deltagarna i denna studie kommer att vara patienter som tas in som sepsis på en medicinsk intensivvårdsavdelning. Inkluderande kriterier för sepsis kommer att definieras enligt The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. Sepsis kommer att definieras som misstänkt infektion med SOFA-poäng>=2. Undergruppen av deltagare med septisk chock kommer att definieras som sepsis med vasopressorbehov för att upprätthålla ett medelartärtryck på 65 mm Hg eller högre och serumlaktatnivå högre än 2 mmol/L trots adekvat vätskeupplivning.

Uteslutningskriterier kommer att vara initialt totalt serumkalcium ≥2,60 mmol/L, signifikant kronisk hjärt-, njur- eller leversjukdom i slutstadiet, aktiv behandling med kortikosteroider eller cellgifter, autoimmuna sjukdomar, maligniteter och kakexi. Försökspersoner bör inte tidigare ha varit på aktiv D-vitaminbehandling minst inom de senaste fyra månaderna före studieperioden.

Alla försökspersoner kommer att få standardvård för patienter med sepsis enligt internationella riktlinjer för sepsisbehandling.

Beräkning av urvalsstorlek med en konfidensnivå på 90 % och en felmarginal på 10 % uppskattat att det minsta antalet 69 försökspersoner behöver för studien. Vi planerar att registrera cirka 40-50 deltagare i varje grupp av ämnen.

Studieprotokoll

Alla försökspersoner kommer att randomiseras (datorgenererad process) i förhållandet 1:1 till mottagen placebo eller paricalcitol. Registrering av ämnen kommer att demonstreras som CONSORT flödesdiagram.

Interventionsfasen kommer att pågå i 5 dagar under ICU-vistelsen, varpå uppföljningsfasen av försöket påbörjas.

Deltagarna kommer att randomiseras till att få 5 μg intravenös paricalcitol (1 mL) per dag under fem på varandra följande dagar, eller att få placebo (1 mL 0,9 % NaCl). Om serumkalcium överstiger 2,65 mmol/L kommer interventionen att avbrytas.

Etiska frågor Deltagarna kommer att informeras om syftet och arten av studien och ge skriftligt samtycke. Studieprotokollet kommer att accepteras av det lokala universitetets sjukhusetiska kommitté.

Utfallsmått

För alla försökspersoner kommer att registreras data om tidigare sjukdomar, rökvanor, kroppsmassaindex (BMI) (kg/m2), SOFA-poäng (på 0 och 7 dagar), SAPS-poäng (på 0 och 7 dagar), behov av RRT, behov av mekanisk ventilation, klassificering som sepsis eller som septisk chock, överlevnad vid 7 och 28 dagar.

Utfallsmätningar kommer att utföras vid baslinjen och för vissa av resultaten vid de sju dagarna av ICU eller post-ICU vistelse. För överlevnadsresultat kommer deltagarna att följas upp vid 7 och 28 dagen.

Kliniska utfall: delta SOFA-poäng (0 och 7 dagar), delta SAPS-poäng (0 och 7 dagar), dagars behov av RRT, dagars behov av mekanisk ventilation, ICU dagars vistelse, överlevnad vid 7 och 28 dagar, dagars behov för katekolaminer, intagningstid MAP, medel MAP vid dag 5 med delta MAP (0 och 5 dygn), EKG-avvikelser under de första 5 dagarna.

Standardlaboratoriemätningar, koagulations- och inflammationsmarkörer: (vid intagningstid och dag 7): från venöst blodprov: antal leukocyter, hemoglobin, antal plattor, aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), protrombintid (PT), serumkoncentration av: urea, kreatinin, kalcium, fosfor, albuminer, totalkolesterol, högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol, C-reaktivt protein (CRP), serum 25(OH)D3, albuminer, troponin-I, NT-proB-typ natriuretikum peptid (NT-proBNP), ferritin, iPTH, fibrinogen, D-dimerer, prokalcitonin (PCT), bikarbonat, laktat; och blodgasanalys från arteriellt prov. Förändringar i variabler mellan 0 och 7 dagar kommer att registreras.

Oxidativ stress: vid intagningstid från venöst blodprov (vid intagningstid): lipidperoxidationsprodukter TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) och FOX (Järnoxidation - Xylenol orange analys) och malondialdehyd. Dessutom kommer mätning av plasmaproteinkarbonylering vid intagningstid från venöst blodprov att bedömas eftersom proteinkarbonylgrupper är tidiga markörer för proteinoxidativ skada. Proteinkarbonylkoncentrationerna kommer att registreras för alla försökspersoner.

Icke-invasiv bedömning av arteriell stelhet: (vid intagningstid): Applanationstonometri kommer att användas för bedömning av arteriell stelhet. Tonometrisk givare kommer att placeras på halspulsådern och lårbensartären för att erhålla pulsvågshastighet (PWV) och för bedömning av pulsvågsanalys (PWA) kommer en tonometrisk givare att placeras på den radiella artären. PWA kommer att bestå av perifert och centralt förstärkningsindex (pAIx, cAIx), centralt pulstryck (cPP), centralt systoliskt och diastoliskt blodtryck (cSBP, cDBP), centralt medelblodtryck (cMBP), perifert pulstryck (pPP), perifert systoliskt och diastoliskt blodtryck (pSBP, pDBP) och perifert medelblodtryck (pMBP).

Ultraljudsstudier:

1. Bedömning av endotelfunktionen: (vid intagningstidpunkten och dag 7): Endotelfunktionen kommer att bestämmas genom att registrera brachialisartärens dilatatorsvar på ökat blodflöde som genereras under reaktiv hyperemi i nedströmsunderarmen. Baslinjeregistreringar av artärens diameter kommer att göras under en minut innan uppblåsning av en blodtrycksmanschett placerad precis distalt om armbågen. Slutdiastoliska bilder av artären förvärvades. Reaktiv hyperemi kommer att induceras av en pneumatisk manschett placerad på underarmen distalt om den skannade brachialisartären, till ett tryck på 250 mmHg under 5 min. Analys av diametern på brachialisartären kommer att utföras vid slutet av diastolen till resten, 1 min., 2 min., 3. min. och 4 min. efter manschetttömning med hjälp av elektroniska bromsok på det beräknade systemet i M-läge för skanning av frusna bilder. Registrerade värden kommer att vara baslinjediametern för brachialisartären (mm) och skillnader mellan baslinjedeflationsdiametern, registrerade som maximal skillnad mellan baslinjen och diametrar efter deflation (givna som absoluta värden och som procent av baslinjevärdena). Förändringar i variabler mellan 0 och 7 dagar kommer att registreras.
2. Intrarenal artär spektral analys: bedömning av vaskulärt motstånd (vid intagningstid och dag 7): 2D och Doppler ultraljudsundersökning av båda njurarna med uppskattning av motståndsindex och pulsatilitetsindex (RI och PI) för de intrarenala artärgrenarna kommer att mätas och registreras som RI- och PI-medelvärde (vänster och höger njure). Förändringar i variabler mellan 0 och 7 dagar kommer att registreras.
3. Ultraljudsmätning av quadriceps muskeltjocklek: (vid intagningstidpunkten och dag 7): med hjälp av högfrekvent linjär sond kommer muskeltjockleken på quadriceps femoralmuskeln att detekteras med ultraljud i en transversell skanning, inklusive tjockleken på rectus femoris och vastus intermedius . Ultraljudssonden kommer att placeras vinkelrätt mot höger lårbens längdaxel (tvärgående) på dess främre yta, i mitten av längden mellan den främre övre höftryggraden och knäskålen. Quadriceps muskellagertjocklek (QMLT) kommer att tillhandahållas genom att mäta avståndet mellan lårbenets cortex och den mest ytliga muskelfascian genom att applicera maximal kompression på ultraljudssonden för att förhindra avläsningsfel på grund av subkutant ödem. Förändringar i QMLT mellan 0 och 7 dagar kommer att registreras.
4. ultraljud av mjälten (B-läge) (vid intagning och 7:e dagen): för att bedöma mjältens hårdhetsgrad med hjälp av punktskjuvvågelastografi (P-SWE) genom upprepade mätningar av mjältvävnaden. Medelvärdet för hårdhetsgraden (kPa) samt dämpningsgraden (ATT) (dB/cm/MHz) kommer att registreras. Slutligen kommer volymen av mjälten att bestämmas. Förändringar mellan 0 och 7 dagar kommer att registreras.