Der Einfluss der selektiven Vitamin-D-Rezeptoraktivierung auf klinische Ergebnisse bei septischen Patienten

Es gibt Hinweise darauf, dass ein verringerter Vitamin-D-Spiegel bei septischen Patienten einen signifikanten Zusammenhang mit unerwünschten Folgen aufweist.

Die große PETAL-VIOLET-Studie wurde in 44 Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten durchgeführt und umfasste 1358 schwere Patienten (mehr als 80 % wurden wegen medizinischer Erkrankungen auf die Intensivstation eingeliefert) mit Vitamin-D-Mangel. Das Studienprotokoll umfasste eine sehr frühe Vitamin-D3-Supplementierung (eine einzelne enterale Dosis von 540.000 IE) bei Schwerkranken. Die Ergebnisse zeigten, dass eine frühe hochdosierte Vitamin-D3-Supplementierung hinsichtlich der 90-Tage-Mortalität oder des Krankenhausaufenthalts keinen Vorteil gegenüber Placebo hatte und keine Unterschiede zwischen den Teilnehmergruppen feststellte.

Die zweite große Studie, die randomisierte klinische VITdAL-ICU-Studie, wurde an 492 kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Vitamin-D-Mangel (≤ 20 ng/ml) durchgeführt, denen entweder eine orale Verabreichung von Vitamin D3 oder eine einmalige Gabe von 540.000 IE Vitamin D3 über eine Magensonde zugewiesen wurde durch monatliche Erhaltungsdosen von 90.000 IE über 5 Monate; oder ein Placebo. Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Dauer des Krankenhausaufenthalts, der Krankenhaussterblichkeit und der 6-Monats-Mortalität. In der Subgruppenanalyse mit schwerem Vitamin-D-Mangel (≤12 ng/ml) war nur die Krankenhaussterblichkeit bei Vitamin-D3-Empfängern signifikant niedriger.

Eine aktuelle Metaanalyse, die 11 randomisierte Kontrollstudien mit insgesamt 2187 Patienten umfasste, kam zu dem Schluss, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei kritisch kranken Patienten die Dauer der mechanischen Beatmung und des Aufenthalts auf der Intensivstation verkürzt. Es gab keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Mortalität und der Dauer des Krankenhausaufenthalts.

Viele dieser Studien zur Intensivpopulation umfassten gemischte Intensivpopulationen, darunter auch septische Patienten. Nur eine Minderheit der Studien wurde ausschließlich für die septische Bevölkerung durchgeführt und gewidmet. Die Studien VITdAL-ICU und PETAL-VIOLET umfassten kritisch kranke Patienten mit einer geringen Sepsis-Prävalenz zum Zeitpunkt der Aufnahme (7,7 % und 33,3 %), sodass Sepsis-Untergruppenanalysen keine eindeutigen Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit einer Vitamin-D-Supplementierung bei septischen Patienten zuließen.

Außerdem ist es in Zukunft notwendig, die möglichen Auswirkungen selektiver Aktivatoren von Vitamin-D-Rezeptoren (z. B. Paricalcitol) auf Patienten mit Sepsis zu untersuchen, da Paricalcitol bekanntermaßen positive entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften auf die Nieren hat und Herz-Kreislauf-System.

Paricalcitol Mehrere neue Vitamin-D-Analoga wurden zur Behandlung sekundärer Hyperparathyreoidismen mit einem verringerten Risiko für Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie entwickelt. Die dritte Generation der Vitamin-D-Analoga besteht aus einer Gruppe von 1- und 25-hydroxylierten Vitamin-D-Verbindungen mit Modifikationen der Ringstruktur (19-Nor-1,25-Dihydroxyvitamin D2 oder Paricalcitol). Vitamin-D-Analoga haben durch unterschiedliche Reaktionselemente in verschiedenen Zielgenen andere Auswirkungen auf den nuklearen Vitamin-D-Rezeptor als Calcitriol. Solche neuen Vitamin-D-Analoga werden aufgrund der einzigartigen Eigenschaften des nuklearen Vitamin-D-Rezeptors als selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierungsmittel bezeichnet. Der Begriff selektiv bedeutet, dass dieses Molekül hauptsächlich auf die Nebenschilddrüse und nicht auf Darm und Knochen wirkt, was zu niedrigeren Serumkalzium- und Phosphorkonzentrationen im Blut führt. Von solchen selektiven Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierungsmitteln wird berichtet, dass sie vorteilhafte Wirkungen wie entzündungshemmende und antithrombotische Wirkungen, Hemmung der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen, Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems, Hemmung der Gefäßverkalkung und -versteifung sowie Rückbildung der linksventrikulären Hypertrophie haben . Die antioxidativen Eigenschaften von Paricalcitol werden im Tiermodell der kontrastmittelinduzierten Nephropathie durch niedrigere Serumspiegel von Malondialdehyd und Nieren-Thiobarbitursäure-reagierenden Substanzen in der Paricalcitol-Gruppe nachgewiesen. Es wurde festgestellt, dass Paricalcitol die mRNA-Spiegel von Angiotensinogen, Renin, Reninrezeptor und vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor im Rattenmodell mit chronischem Nierenversagen senkt. In der VITAL-Studie, einer randomisierten klinischen Studie, zeigte Paricalcitol eine zusätzlich senkende Wirkung auf die Albuminurie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie. Die antifibrotische Wirkung von Paricalcitol wurde im Tiermodell gezeigt, da Paricalcitol die Myokardfibrose reduziert und die diastolische linksventrikuläre Funktion aufgrund der Drucküberlastung, die mit einer verringerten Fibrose verbunden war, aufrechterhält. Paricalcitol kann die Cisplatin-induzierte Nierenschädigung verhindern, indem es die fibrotischen, apoptotischen und proliferativen Faktoren im Tiermodell unterdrückt; Paricalcitol unterdrückte die Expression von TGF-β1, Smad-Signalisierung, Mitogen-aktivierter Proteinkinase-Signalisierung, p53-induzierter Apoptose und p27(kip1).

Der Zieleffekt der selektiven Aktivierung von Vitamin D auf die klinischen Ergebnisse bei Sepsis ist völlig unbekannt und es fehlen Studien am Menschen, die die Rolle der selektiven Aktivierung von Rezeptoren für Vitamin D bei Sepsis klären würden. Obwohl es teilweise umstrittene Beweise für eine positive Wirkung von Vitamin D auf die Ergebnisse von Patienten mit Sepsis gibt, fehlt eine Studie, die die Auswirkungen von Paricalcitol auf septische Patienten untersucht. Daher halten wir die Erforschung von Paricalcitol bei Sepsis für wichtig. Außer den klinischen Ergebnissen werden wir auch Marker für Entzündung, Endothelfunktion, arterielle Steifheit und Oxidation in die Studie einbeziehen, um zusätzliche Erkenntnisse über das pathophysiologische Konzept der Sepsis zu gewinnen. Es ist sehr wichtig, den möglichen Einfluss von Paricalcitol auf einige dieser Marker sowie die Wechselbeziehung zwischen den Markern und den möglichen günstigen klinischen Einfluss von Paricalcitol auf die klinischen Ergebnisse zu untersuchen. Darüber hinaus besteht das zweite wichtige Ziel der Studie darin, den Zusammenhang von oxidativen, endothelialen, entzündlichen und anderen Markern mit klinischen Ergebnissen und der Vitamin-D-Konzentration im Plasma septischer Patienten nachzuweisen.

Teilnehmer Bei den Teilnehmern dieser Studie handelt es sich um Patienten, die aufgrund einer Sepsis auf einer medizinischen Intensivstation aufgenommen wurden. Die Einschlusskriterien für Sepsis werden gemäß den Definitionen des dritten internationalen Konsenses für Sepsis und septischen Schock definiert. Die Sepsis wird als vermutete Infektion mit einem SOFA-Score >=2 definiert. Die Untergruppe der Teilnehmer mit septischem Schock wird als Sepsis mit Vasopressorbedarf zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Drucks von 65 mm Hg oder mehr und eines Serumlaktatspiegels von mehr als 2 mmol/L trotz ausreichender Flüssigkeitsreanimation definiert.

Ausschlusskriterien sind anfängliches Gesamtserumkalzium ≥2,60 mmol/l, signifikante chronische Herz-, Nieren- oder Lebererkrankung im Endstadium, aktive Behandlung mit Kortikosteroiden oder Zytostatika, Autoimmunerkrankungen, bösartige Erkrankungen und Kachexie. Die Probanden sollten in den letzten vier Monaten vor dem Studienzeitraum nicht mindestens eine aktive Vitamin-D-Therapie erhalten haben.

Alle Probanden erhalten eine Standardversorgung für Patienten mit Sepsis gemäß den internationalen Richtlinien für die Sepsisbehandlung.

Die Berechnung der Stichprobengröße mit einem Konfidenzniveau von 90 % und einer Fehlermarge von 10 % schätzte die Mindestanzahl von 69 Probanden, die für die Studie benötigt werden. Wir planen, in jeder Fächergruppe etwa 40-50 Teilnehmer einzuschreiben.

Studienprotokoll

Alle Probanden werden im Verhältnis 1:1 randomisiert (computergenerierter Prozess) und erhalten Placebo oder Paricalcitol. Die Einschreibung der Probanden wird als CONSORT-Flussdiagramm demonstriert.

Die Interventionsphase dauert während des Aufenthalts auf der Intensivstation 5 Tage, woraufhin die Nachbeobachtungsphase des Versuchs beginnt.

Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen 5 μg intravenöses Paricalcitol (1 ml) pro Tag oder ein Placebo (1 ml 0,9 % NaCl). Wenn der Serumkalziumspiegel 2,65 mmol/L überschreitet, wird der Eingriff abgebrochen.

Ethische Fragen: Die Teilnehmer werden über den Zweck und die Art der Studie informiert und geben ihr schriftliches Einverständnis. Das Studienprotokoll wird von der Ethikkommission des örtlichen Universitätskrankenhauses akzeptiert.

Zielparameter

Für alle Probanden werden Daten zu Vorerkrankungen, Rauchgewohnheiten, Body-Mass-Index (BMI) (kg/m2), SOFA-Score (am 0. und 7. Tag), SAPS-Score (am 0. und 7. Tag), Bedarf an RRT, Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, Einstufung als Sepsis oder als septischer Schock, Überleben nach 7 und 28 Tagen.

Ergebnismessungen werden zu Studienbeginn und für einige der Ergebnisse am siebten Tag des Aufenthalts auf der Intensivstation oder nach dem Aufenthalt auf der Intensivstation durchgeführt. Für das Überlebensergebnis werden die Teilnehmer am 7. und am 28. Tag nachuntersucht.

Klinische Ergebnisse: Delta-SOFA-Score (0 und 7 Tage), Delta-SAPS-Score (0 und 7 Tage), Bedarf an Tagen für RRT, Bedarf an Tagen für mechanische Beatmung, Tage auf der Intensivstation, Überleben nach 7 und 28 Tagen, Bedarf an Tagen für Katecholamine, Aufnahmezeit-MAP, durchschnittlicher MAP am 5. Tag mit Delta-MAP (0. und 5. Tag), EKG-Anomalien während der ersten 5 Tage.

Standardlabormessungen, Gerinnungs- und Entzündungsmarker: (zum Zeitpunkt der Aufnahme und am Tag 7): aus venöser Blutprobe: Leukozytenzahl, Hämoglobin, plattenlose Zahl, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinzeit (PT), Serumkonzentration von: Harnstoff, Kreatinin, Kalzium, Phosphor, Albumine, Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin, C-reaktives Protein (CRP), Serum 25(OH)D3, Albumine, Troponin-I, Natriuretikum vom NT-proB-Typ Peptid (NT-proBNP), Ferritin, iPTH, Fibrinogen, D-Dimere, Procalcitonin (PCT), Bicarbonat, Lactat; und Blutgasanalyse aus arteriellen Proben. Änderungen der Variablen zwischen 0 und 7 Tagen werden aufgezeichnet.

Oxidativer Stress: zum Aufnahmezeitpunkt aus einer venösen Blutprobe (zum Aufnahmezeitpunkt): Lipidperoxidationsprodukte TBARS (ThioBarbituric Acid Reactive Substances) und FOX (Ferrous Oxidation – Xylenolorange Assay) und Malondialdehyd. Darüber hinaus wird zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Messung der Plasmaproteincarbonylierung aus einer venösen Blutprobe durchgeführt, da Proteincarbonylgruppen frühe Marker für oxidative Proteinschäden sind. Die Proteincarbonylkonzentrationen werden für alle Probanden aufgezeichnet.

Nicht-invasive Beurteilung der arteriellen Steifheit: (zum Zeitpunkt der Aufnahme): Applanationstonometrie wird zur Beurteilung der arteriellen Steifheit verwendet. Der tonometrische Wandler wird an der Halsschlagader und der Oberschenkelarterie angebracht, um die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) zu ermitteln. Zur Beurteilung der Pulswellenanalyse (PWA) wird ein tonometrischer Wandler an der Arteria radialis angebracht. PWA besteht aus dem peripheren und zentralen Augmentationsindex (pAIx, cAIx), dem zentralen Pulsdruck (cPP), dem zentralen systolischen und diastolischen Blutdruck (cSBP, cDBP), dem zentralen mittleren Blutdruck (cMBP), dem peripheren Pulsdruck (pPP). peripherer systolischer und diastolischer Blutdruck (pSBP, pDBP) und peripherer mittlerer Blutdruck (pMBP).

Ultraschalluntersuchungen:

1. Beurteilung der Endothelfunktion: (zum Zeitpunkt der Aufnahme und am Tag 7): Die Endothelfunktion wird bestimmt, indem die Dilatatorreaktion der Arteria brachialis auf einen erhöhten Blutfluss aufgezeichnet wird, der während einer reaktiven Hyperämie des stromabwärts gelegenen Unterarms erzeugt wird. Der Arteriendurchmesser wird zunächst eine Minute lang aufgezeichnet, bevor eine direkt distal des Ellenbogens platzierte Blutdruckmanschette aufgeblasen wird. Es wurden enddiastolische Bilder der Arterie aufgenommen. Eine reaktive Hyperämie wird durch eine pneumatische Manschette induziert, die am Unterarm distal der gescannten Arteria brachialis angebracht wird und 5 Minuten lang einen Druck von 250 mmHg ausübt. Die Analyse des Durchmessers der Arteria brachialis erfolgt am Ende der Diastole bis zum Rest, 1 Minute, 2 Minuten, 3 Minuten. und 4 Min. nach der Manschettenentleerung mittels elektronischer Messschieber am Computersystem im M-Modus des Scannens eingefrorener Bilder. Zu den aufgezeichneten Werten gehören der Grundliniendurchmesser der Arteria brachialis (mm) und die Unterschiede zwischen dem Grundlinien-Deflationsdurchmesser, der als maximale Differenz zwischen der Grundlinie und den Durchmessern nach der Deflation aufgezeichnet wird (angegeben als absolute Werte und als Prozentsatz der Grundlinienwerte). Änderungen der Variablen zwischen 0 und 7 Tagen werden aufgezeichnet.
2. Spektralanalyse der intrarenalen Arterien: Beurteilung des Gefäßwiderstands (zum Zeitpunkt der Aufnahme und am Tag 7): 2D- und Doppler-Ultraschalluntersuchung beider Nieren mit Schätzung des Widerstandsindex und Pulsatilitätsindex (RI und PI) der intrarenalen Arterienäste werden gemessen und aufgezeichnet als RI- und PI-Mittelwert (linke und rechte Niere). Änderungen der Variablen zwischen 0 und 7 Tagen werden aufgezeichnet.
3. Ultraschallmessung der Quadrizeps-Muskeldicke: (zum Zeitpunkt der Aufnahme und am Tag 7): Mithilfe einer linearen Hochfrequenzsonde wird die Muskeldicke des Quadrizeps-Oberschenkelmuskels per Ultraschall in einem Querscan erfasst, einschließlich der Dicke des Rectus femoris und des Vastus intermedius . Die Ultraschallsonde wird senkrecht zur Längsachse des rechten Femurs (quer) auf seiner Vorderfläche in der Mitte der Länge zwischen der Spina iliaca anterior superior und der Patella platziert. Die Quadrizeps-Muskelschichtdicke (QMLT) wird ermittelt, indem der Abstand zwischen der Kortikalis des Femurs und der oberflächlichsten Muskelfaszie gemessen wird, indem maximale Kompression auf die Ultraschallsonde ausgeübt wird, um Ablesefehler aufgrund von subkutanen Ödemen zu verhindern. Änderungen im QMLT zwischen 0 und 7 Tagen werden aufgezeichnet.
4. Ultraschall der Milz (B-Mode) (bei Aufnahme und am 7. Tag): Zur Beurteilung des Härtegrades der Milz mittels Punktscherwellenelastographie (P-SWE) durch wiederholte Messungen des Milzgewebes. Der Mittelwert des Härtegrades (kPa) sowie der Dämpfungsgrad (ATT) (dB/cm/MHz) werden aufgezeichnet. Abschließend wird das Volumen der Milz bestimmt. Änderungen zwischen 0 und 7 Tagen werden aufgezeichnet.