大細胞型B細胞リンパ腫の再発または難治性患者に対する二次療法としてのアキシカブタゲン・シロロイセルおよびグロフィタマブの第2相試験

包含基準:

• 組織学的に証明されたCD19およびCD20陽性LBCL（低進行性リンパ腫からの形質転換を含む）。

• -第一選択の化学免疫療法の完了後12か月以内に難治性または再発した疾患を患っている

  • 難治性疾患は、一次治療に対する完全奏効（CR）がないこととして定義されます。第一選択療法に耐えられない参加者は除外されます

• 一次治療に対する最良の反応としての進行性疾患（PD）
• 少なくとも 4 サイクルの第一選択療法 (例: 4 サイクルの R-CHOP) 後の最良の反応としての安定した疾患 (SD)

• 部分奏効（PR）は少なくとも6サイクル後、生検で残存疾患または疾患の進行が証明された後、治療完了から12か月以内が最良の奏効である

  • 再発疾患は、一次治療に対する CR とその後の生検で疾患の再発が証明された一次治療完了後 12 か月以内と定義されます。

• 参加者は以下を含む一次治療を受けている必要があります。

  • 抗CD20モノクローナル抗体
  • アントラサイクリンを含む化学療法レジメン
• 18歳以上
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータスが 2 以下。
• 参加者は、グロフィタマブの初回投与時にプロトコールで義務付けられた入院に喜んで従うことができなければなりません。

• 適切な骨髄、腎臓、肝臓、肺、心臓の機能は次のように定義されます。

  • 絶対好中球数 ≥ 1000/μL
  • 血小板数が75,000/μL以上、または骨髄のリンパ腫の関与が証明されている場合は50K以上
  • リンパ球絶対数 ≥ 100/μL
  • クレアチニンクリアランス (Cockcroft Gault による推定) ≥ 30 ml/分
  • 血清アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ≤ 2.5 正常上限 (ULN)
  • 総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dL（ギルバート症候群の参加者を除く）
  • 心臓駆出率 ≥ 45%、心エコー図 (ECHO) で判定される心膜液貯留の証拠 (微量または生理学的ものを除く) がなく、臨床的に重要な心電図 (ECG) 所見がない
  • 臨床的に重大な胸水は存在しない
  • 室内空気のベースライン酸素飽和度 > 92%
• 参加者が白血球除去療法を受ける予定の時点で、以前の全身療法から少なくとも 2 週間が経過していなければなりません。
• 以前の治療による毒性はグレード 1 以下に回復する必要があります (脱毛症などの臨床的に重大ではない毒性を除く)。
• 中枢神経系 (CNS) にリンパ腫が関与している疑いはありません。
• 参加者は、初回用量のグロフィタマブおよび axi-cel の投与時にプロトコールで義務付けられた入院に喜んで従うことができなければなりません。
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染患者については、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
• 二次性CNSリンパ腫を治療した参加者は、CNS向け療法後のフォローアップ脳画像検査で疾患の証拠が示されない場合に適格となります。
• 悪性腫瘍が2年以下の参加者で、その自然歴または治療が治験計画の安全性または有効性の評価を妨げる可能性がない。
• 参加者は活動性の心臓症状がなく、駆出率が45％を超え、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用した心機能の臨床リスク評価がクラス2B以上である必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません (外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとはみなされません)。
• 参加者は、スクリーニングからオビヌツズマブによる前治療後少なくとも 3 か月、またはグロフィタマブの最後の投与から 2 か月後まで、完全な禁欲を続けるか、失敗率が年間 1% 未満となる 2 つの効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。どちらか長い方）参加者が男性の場合。 参加者が女性の場合、オビヌツズマブによる前治療後少なくとも 18 か月、またはグロフィタマブの最後の投与後 2 か月（いずれか長い方）まで、効果的な避妊法を使用する必要があります。

• このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびグロフィタマブ投与のサイクル 6 (C6) 完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことに同意する必要があり、この期間中は精子の提供を控えなければなりません。同じ時期。

  • 治験期間と薬剤の休薬期間の合計期間中、性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。

• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

• 自己免疫疾患:

  • 安定用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある参加者は、この研究の参加資格がある可能性があります。
  • 疾患に関連した免疫性血小板減少性紫斑病または自己免疫性溶血性貧血の既往歴のある参加者は、この研究の対象となる可能性があります。
  • I 型糖尿病の病歴があり、十分にコントロールされている（スクリーニング ヘモグロビン A1c < 8%、尿中ケトアシドーシスがないこととして定義される）参加者は資格があります。
  • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑のある参加者（たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件がすべて満たされる限り、研究の対象となります。
• 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません
• 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
• 過去12か月以内にメトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない
• 脳卒中の既往歴があり、過去2年間に脳卒中または一過性脳虚血発作を経験しておらず、治験責任医師の判断で神経障害が残存していない方は参加が可能です。

除外基準:

• 以前のCAR T細胞療法またはグロフィタマブ療法。
• -アミノグリコシドに起因する重度の即時型過敏反応の病歴。
• -コントロールできない、または治療開始から4週間以内に管理のために入院および/または静脈内（IV）抗菌薬の投与を必要とする真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在または疑い。単純性尿路感染症および単純性細菌性咽頭炎は、積極的な治療に反応し、スポンサーの医療モニターと相談した上で許可されます。
• -制御されていないヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の病歴（CD4数が200/μl以上で、試験参加前少なくとも1か月間安定した抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が検出できない場合、HIV+患者は試験から除外されません） ）または急性または慢性の活動性B型肝炎またはC型肝炎感染。肝炎感染歴のある患者は、現在の米国感染症学会ガイドラインに基づく標準的な血清学的検査および遺伝子検査によって判定されるように、感染が解消されていなければなりません。
• 留置ラインまたはドレーン内のいずれかの存在（例、経皮的腎瘻造設チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆道ドレーン、または胸膜/腹膜/心膜カテーテル）。 Port-A-Cath® または Hickman® カテーテルなどの専用の中心静脈アクセス カテーテルは許可されています。
• 検出可能な脳脊髄液悪性細胞、脳転移、または活動性CNSリンパ腫を有する参加者。
• -発作性障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患などのCNS障害の病歴または存在。
• 心臓リンパ腫を患っている参加者。
• -ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心疾患、または客観的評価クラスCまたはD、過去3か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、または不安定な狭心症などの重大または広範な心血管疾患の病歴。
• 腫瘍塊への影響（血管圧迫、腸閉塞、経壁性胃腸障害など）による緊急治療の必要性。
• 原発性免疫不全。
• 自己免疫疾患の病歴（心筋炎、肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない） 、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎
• -登録後6か月以内の症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。
• 研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性のある病状。
• -研究で使用されたaxi-cel、グロフィタマブ、オビヌツズマブ、またはその他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
• -Gpt注入前の4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になることが予想される場合。 （注意：インフルエンザの予防接種はインフルエンザの流行期にのみ受けてください。） 患者は、治験治療期間中のいかなる時点においても、弱毒化生インフルエンザワクチン（例えば、Flumist®）を受けてはなりません。
• 脱毛症を除き、以前の抗がん剤治療によるAEから回復していない参加者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 妊娠または授乳中の妊娠の可能性のある女性。 不妊手術を受けている女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとはみなされません。
• -研究参加期間中、およびグロフィタマブ投与のC6完了後4ヶ月間、避妊を実施する意思のない参加者。
• 治験責任医師の判断では、参加者は、フォローアップ訪問を含む治験実施計画書に必要なすべての研究訪問または手順を完了する可能性が低い、または研究参加要件に従う可能性が低いと考えられます。
• HLHの既知または疑いのある病歴を持つ参加者
• 慢性活動性EBVまたはCMV感染が既知または疑われる参加者
• -4週間または5半減期以内の、放射性免疫複合体、抗体薬物複合体、免疫/サイトカインおよびモノクローナル抗体（例、抗CTLA4、抗PD1および抗PDL1）を含むがこれらに限定されない全身免疫療法剤による以前の治療Gpt 注入前に、薬剤のいずれか短い方の投与量。
• 固形臓器移植歴がある
• 進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴が確認された参加者
• 脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などのCNS疾患の現在または過去の病歴
• -無症候性のSARS-CoV-2感染を含む、最初の研究治療前30日以内にSARS-CoV-2感染症と診断された。