Az Axicabtagene Ciloleucel és a Glofitamab 2. fázisú vizsgálata, mint második vonalbeli terápia nagy B-sejtes limfómában szenvedő, visszaeső vagy refrakter betegek számára

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt CD19- és CD20-pozitív LBCL, beleértve az indolens limfómákból való transzformációt.

• olyan betegsége van, amely az első vonalbeli kemoimmunterápia befejezése után 12 hónapnál rövidebb ideig jelentkezik, vagy visszaesik

  • Refrakter betegség, amelyet úgy határoznak meg, hogy nincs teljes válasz (CR) az első vonalbeli terápiára; Azok a résztvevők, akik intoleránsak az első vonalbeli terápiára, kizárásra kerülnek

• Progresszív betegség (PD), mint a legjobb válasz az első vonalbeli terápiára
• A stabil betegség (SD) a legjobb válasz legalább 4 első vonalbeli terápia (pl. 4 R-CHOP ciklus) után

• Részleges válasz (PR) a legjobb válasz legalább 6 ciklus után, és a biopsziával igazolt maradék betegség vagy a betegség progressziója ≤ 12 hónap a terápia befejezése után

  • Relapszusos betegség, amelyet CR-ként határoztak meg az első vonalbeli terápiához, majd biopsziával igazolt betegségrelapszus ≤ 12 hónapig az első vonalbeli terápia befejezése után.

• A résztvevőknek első vonalbeli terápiát kell kapniuk, beleértve:

  • Anti-CD20 monoklonális antitest
  • Antraciklint tartalmazó kemoterápia
• 18 éves vagy idősebb
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤2.
• A résztvevőknek a glofitamab első adagjának beadásakor hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokoll által előírt kórházi kezelésnek.

• Megfelelő csontvelő-, vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/μL
  • A vérlemezkeszám ≥ 75 000/μL vagy >50K, ha dokumentált csontvelő limfómás érintettség
  • Abszolút limfocitaszám ≥ 100/μL
  • Kreatinin-clearance (Cockcroft Gault becslése szerint) ≥ 30 ml/perc
  • A szérum alanin-aminotranszferáz és aszpartát-aminotranszferáz ≤ 2,5 normál felső határ (ULN)
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket
  • A szív ejekciós frakciója ≥ 45%, nincs jele a szívburok folyadékgyülemnek (kivéve a nyomokat vagy a fiziológiás nyomokat) az echocardiogram (ECHO) alapján, és nincs klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) lelet
  • Nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem
  • Kiindulási oxigéntelítettség > 92% szobalevegőn
• Legalább 2 hétnek el kell telnie bármely korábbi szisztémás terápia óta, amikor a résztvevők leukaferézist terveznek.
• A korábbi kezelés következtében fellépő toxicitást 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállítani (kivéve a klinikailag nem szignifikáns toxicitásokat, mint például az alopecia).
• Nem gyanítható a limfóma központi idegrendszeri (CNS) érintettsége.
• A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokoll által előírt kórházi kezelésnek a glofitamab első adagja és az axi-cel beadásakor.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha ez indokolt.
• Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
• A kezelt másodlagos központi idegrendszeri limfómában szenvedő résztvevők akkor jogosultak, ha a központi idegrendszerre irányított terápia utáni agyi képalkotás nem mutat betegségre utaló jelet.
• Olyan résztvevők, akiknek rosszindulatú daganata ≤ 2 éves, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
• A résztvevőknek minden aktív szívtünettől mentesnek kell lenniük, és az ejekciós frakciónak >45%-nak kell lennie, a szívműködés klinikai kockázatértékelése pedig 2B vagy jobb osztályú legyen a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek).
• A résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy vagy teljesen absztinensek maradnak, vagy két olyan hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amelyek évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a szűréstől az obinutuzumab-előkezelést követő legalább 3 hónapig vagy a glofitamab utolsó adagját követő 2 hónapig. amelyik hosszabb) ha a résztvevők férfi. Ha a résztvevő nő, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni az obinutuzumab-előkezelést követő legalább 18 hónapig vagy a glofitamab utolsó adagját követő 2 hónapig (amelyik hosszabb).

• Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állapodniuk abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint 4 hónappal a glofitamab 6. ciklusának (C6) beadása után, és tartózkodniuk kell a sperma adományozásától. ugyanaz az időszak.

  • A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama alatt és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

• Autoimmun betegségek:

  • Azok a résztvevők, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, jogosultak lehetnek ebbe a vizsgálatba.
  • Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében betegséggel összefüggő immunthrombocytopeniás purpurában vagy autoimmun hemolitikus anémiában szenvedtek, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
  • Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében I-es típusú diabetes mellitus szerepel, és akik jól kontrollált állapotban vannak (a hemoglobin A1c < 8% szűrése, és nincs vizelet ketoacidózisa), jogosultak.
  • Azok a résztvevők, akik ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligoban szenvednek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva), akkor jogosultak a vizsgálatra, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:
• A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
• Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú orális kortikoszteroidokat igényel.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében stroke vagy átmeneti ischaemiás roham nem fordult elő az elmúlt 2 évben, és a vizsgáló megítélése szerint nincs maradék neurológiai hiányuk, engedélyezettek.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi CAR T-sejt terápia vagy glofitamab terápia.
• Súlyos, azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben, ami aminoglikozidoknak tulajdonítható.
• Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés jelenléte vagy gyanúja, amely nem kontrollált, vagy kórházi kezelést és/vagy intravénás (IV) antimikrobiális szereket igényel a kezelés megkezdését követő 4 héten belül; egyszerű húgyúti fertőzés és szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha az aktív kezelésre reagál, és a szponzor orvosi monitorjával történt egyeztetést követően.
• A kórelőzményben szereplő nem kontrollált humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (a HIV+ betegeket nem zárják ki a vizsgálatból, ha CD4-számuk ≥ 200/µl, stabil antiretrovirális terápiában részesülnek legalább 1 hónapig a vizsgálatba való belépés előtt, és akiknél nem észlelhető vírusterhelés ) vagy akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C fertőzés; azoknak a betegeknek, akiknek a kórelőzményében hepatitis fertőzés szerepel, meg kell szüntetni a fertőzést az Amerikai Infectious Diseases Society of America hatályos irányelvei szerint szabványos szerológiai és genetikai vizsgálattal.
• Bármilyen vezeték vagy drén jelenléte (például perkután nephrostomás cső, állandó Foley katéter, epevezeték vagy pleurális/peritoneális/perikardiális katéter); dedikált központi vénás katéterek, például Port-A-Cath® vagy Hickman® katéterek megengedettek.
• Azok a résztvevők, akiknél kimutatható agy-gerincvelői folyadék rosszindulatú sejtjei, agyi metasztázisai vagy aktív központi idegrendszeri limfómája van.
• CNS-rendellenesség anamnézisében vagy jelenléte, például görcsroham, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármely központi idegrendszeri érintettséggel járó autoimmun betegség.
• Szívlimfómában érintett résztvevők.
• Jelentős vagy kiterjedt szív- és érrendszeri megbetegedések anamnézisében, mint például a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegsége vagy az Objektív értékelés C vagy D osztálya, szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, instabil aritmiák vagy instabil angina.
• Sürgős terápia szükségessége tumortömeg-hatások miatt (pl. véredény kompresszió, bélelzáródás vagy transzmurális gyomor érintettség).
• Elsődleges immunhiány.
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myocarditist, pneumonitist, myasthenia gravist, myositist, autoimmun hepatitist, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjögren-Barré szindrómát, Guillain-szindrómát , sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis
• Tünetekkel járó mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a kórelőzményben a felvételt követő 6 hónapon belül.
• Bármilyen egészségügyi állapot, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
• Az axi-celhez, a glofitamabhoz, az obinutuzumabhoz vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Élő, legyengített vakcina beadása a Gpt infúzió előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során. (Megjegyzés: Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza elleni vakcinát (pl. Flumist®) a vizsgálati kezelési időszak alatt.
• Azok a résztvevők, akik a korábbi rákellenes terápia miatt nem gyógyultak fel a nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatú reziduális toxicitásuk van), az alopecia kivételével.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak. Azok a nők, akik műtéti sterilizáláson estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek.
• Azok a résztvevők, akik nem hajlandók fogamzásgátlást gyakorolni a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és 4 hónappal a glofitamab C6 beadása után.
• A vizsgáló megítélése szerint a résztvevő nem valószínű, hogy elvégzi az összes protokoll által megkövetelt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, és nem tesz eleget a részvételhez szükséges vizsgálati követelményeknek.
• Résztvevők, akiknek ismert vagy gyanított HLH anamnézisük van
• Résztvevők, akiknek ismert vagy gyanított krónikus aktív EBV- vagy CMV-fertőzése van
• Előzetes kezelés szisztémás immunterápiás szerekkel, beleértve, de nem kizárólagosan radioimmunkonjugátumokat, antitest-gyógyszer konjugátumokat, immun/citokineket és monoklonális antitesteket (pl. anti-CTLA4, anti-PD1 és anti-PDL1) 4 héten vagy öt felezési időn belül a gyógyszer, amelyik rövidebb, a Gpt infúzió előtt.
• Korábbi szilárd szervátültetés
• Résztvevők, akiknek a kórtörténetében igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) szerepel
• Jelenlegi vagy múltbeli központi idegrendszeri betegség, például szélütés, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség
• SARS-CoV-2 fertőzés diagnózisa az első vizsgálati kezelést megelőző 30 napon belül, beleértve a tünetmentes SARS-CoV-2 fertőzést is.