Badanie II fazy dotyczące aksykabtagenu cyloleucelu i glofitamabu jako terapii drugiego rzutu u pacjentów z nawrotem lub opornością na leczenie chłoniakiem z dużych limfocytów B

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone CD19 i CD20-dodatnie LBCL, w tym transformacja z chłoniaków o powolnym przebiegu.

• Choroby oporne na leczenie lub nawracające <= 12 miesięcy po zakończeniu chemioimmunoterapii pierwszego rzutu

  • Choroba oporna na leczenie definiowana jako brak całkowitej odpowiedzi (CR) na terapię pierwszego rzutu; wykluczeni są uczestnicy, którzy nie tolerują terapii pierwszego rzutu

• Choroba postępująca (PD) jako najlepsza odpowiedź na terapię pierwszego rzutu
• Stabilna choroba (SD) jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 4 cyklach terapii pierwszego rzutu (np. 4 cyklach R-CHOP)

• Częściowa odpowiedź (PR) jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 6 cyklach i potwierdzona biopsją choroba resztkowa lub progresja choroby ≤ 12 miesięcy od zakończenia leczenia

  • Nawrót choroby definiowany jako CR do leczenia pierwszego rzutu, po którym następuje nawrót choroby potwierdzony biopsją ≤ 12 miesięcy od zakończenia leczenia pierwszego rzutu.

• Uczestnicy muszą otrzymać terapię pierwszego rzutu obejmującą:

  • Przeciwciało monoklonalne anty-CD20
  • Schemat chemioterapii zawierający antracyklinę
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć i zdolność do przestrzegania wymaganej protokołem hospitalizacji po podaniu pierwszej dawki glofitamabu.

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego, nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/μL
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl lub > 50 tys., jeśli udokumentowano zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 100/µl
  • Klirens kreatyniny (oszacowany metodą Cockcrofta Gaulta) ≥ 30 ml/min
  • Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa w surowicy ≤ 2,5 górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta
  • Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak dowodów na wysięk osierdziowy (z wyjątkiem śladowych lub fizjologicznych) stwierdzonych za pomocą echokardiogramu (ECHO) i brak klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramie (EKG)
  • Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej
  • Bazowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu w pomieszczeniu
• Muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii systemowej w momencie planowania leukaferezy.
• Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem musi powrócić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem nieistotnych klinicznie toksyczności, takich jak łysienie).
• Nie ma podejrzeń zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć i możliwość podporządkowania się wymaganemu protokołowi hospitalizacji po podaniu pierwszej dawki glofitamabu i axi-celu.
• W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni do badania, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z leczonym wtórnym chłoniakiem OUN, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na OUN nie wykazują żadnych objawów choroby.
• Uczestnicy ze nowotworem złośliwym trwającym ≤2 lata, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Uczestnicy powinni nie mieć żadnych aktywnych objawów ze strony serca, a frakcja wyrzutowa > 45%, a kliniczna ocena ryzyka czynności serca powinna należeć do klasy 2B lub wyższej, według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na zachowanie całkowitej abstynencji lub na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie od badań przesiewowych przez co najmniej 3 miesiące po wstępnym leczeniu obinutuzumabem lub 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu ( w zależności od tego, który okres jest dłuższy), jeśli uczestnikiem jest mężczyzna. Jeśli uczestnikiem jest kobieta, należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 18 miesięcy od wstępnego leczenia obinutuzumabem lub 2 miesiące od ostatniej dawki glofitamabu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).

• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu cyklu 6 (C6) podawania glofitamabu oraz muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym czasie ten sam okres.

  • Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

• Choroby autoimmunologiczne:

  • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy, u których w przeszłości występowała niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, przyjmująca stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy, u których w przeszłości występowała immunologiczna plamica małopłytkowa lub autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna.
  • Kwalifikują się uczestnicy z cukrzycą typu I w wywiadzie, którzy są dobrze kontrolowani (zdefiniowani jako przesiewowe stężenie hemoglobiny A1c < 8% i brak kwasicy ketonowej w moczu).
  • Uczestnicy cierpiący na egzemę, łuszczycę, chroniczny liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:
• Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała
• Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
• Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagających metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub doustnych kortykosteroidów o dużej sile w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Uczestnicy po udarze, którzy w ciągu ostatnich 2 lat nie przebyli udaru ani przemijającego ataku niedokrwiennego i nie mają, według oceny badacza, resztkowych deficytów neurologicznych, mogą

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia komórkami T CAR lub terapia glofitamabem.
• Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na aminoglikozydy.
• Obecność lub podejrzenie zakażenia grzybiczego, bakteryjnego, wirusowego lub innego, które jest niekontrolowane lub wymagające hospitalizacji i/lub dożylnego (IV) leczenia przeciwdrobnoustrojowego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia; proste zakażenie dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie i po konsultacji z monitorującym stanem zdrowia sponsora.
• Historia niekontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (pacjenci HIV+ nie są wykluczani z badania, jeśli liczba CD4 wynosi ≥ 200/µl, otrzymują stałą terapię przeciwretrowirusową przez co najmniej 1 miesiąc przed przystąpieniem do badania i mają niewykrywalne miano wirusa ) lub ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby, musieli wyleczyć infekcję zgodnie ze standardowymi testami serologicznymi i genetycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych.
• Obecność jakichkolwiek elementów w linii mieszkalnej lub drenie (np. rurka przezskórna nefrostomii, założony na stałe cewnik Foleya, dren żółciowy lub cewnik do opłucnej/otrzewnej/osierdzia); dozwolone są specjalne cewniki do centralnego dostępu żylnego, takie jak cewnik Port-A-Cath® lub Hickman®.
• Uczestnicy z wykrywalnymi złośliwymi komórkami płynu mózgowo-rdzeniowego, przerzutami do mózgu lub aktywnym chłoniakiem OUN.
• Historia lub obecność zaburzeń OUN, takich jak napady padaczkowe, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
• Uczestnicy z zajęciem chłoniaka serca.
• Istotna lub rozległa choroba układu krążenia w wywiadzie, taka jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub klasa C lub D w ocenie obiektywnej, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa.
• Konieczność pilnego leczenia ze względu na wpływ masy guza (np. ucisk naczyń krwionośnych, niedrożność jelit lub przezścienne zajęcie żołądka).
• Pierwotny niedobór odporności.
• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek
• Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
• Wszelkie schorzenia, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do axi-celu, glofitamabu, obinutuzumabu lub innych środków zastosowanych w badaniu.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed wlewem Gpt lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania. (Uwaga: szczepienie przeciw grypie należy wykonywać wyłącznie w sezonie grypowym). Pacjenci nie mogą otrzymywać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. Flumist®) w żadnym momencie okresu leczenia objętego badaniem.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po AE w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią. Kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę.
• Uczestnikki, które nie wyrażają chęci stosowania antykoncepcji przez okres udziału w badaniu oraz 4 miesiące po zakończeniu C6 podawania glofitamabu.
• W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane protokołem, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymogi udziału w badaniu.
• Uczestnicy ze znaną lub podejrzewaną historią HLH
• Uczestnicy ze stwierdzoną lub podejrzewaną przewlekłą aktywną infekcją EBV lub CMV
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunoterapeutycznymi, w tym między innymi radioimmunokoniugatami, koniugatami przeciwciało-lek, immunologami/cytokinami i przeciwciałami monoklonalnymi (np. anty-CTLA4, anty-PD1 i anty-PDL1) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest krótszy, przed wlewem Gpt.
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego
• Uczestnicy z potwierdzoną w wywiadzie postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML)
• Obecna lub przebyta choroba OUN, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna
• Rozpoznanie zakażenia SARS-CoV-2 w ciągu 30 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem, w tym bezobjawowego zakażenia SARS-CoV-2.