Uno studio di fase 2 su Axicabtagene Ciloleucel e Glofitamab come terapia di seconda linea per pazienti recidivanti o refrattari con linfoma a grandi cellule B

Criterio di inclusione:

• LBCL positivo per CD19 e CD20 istologicamente dimostrato, inclusa la trasformazione da linfomi indolenti.

• Avere una malattia refrattaria o recidivante <= 12 mesi dopo il completamento della chemioimmunoterapia di prima linea

  • Malattia refrattaria definita come mancata risposta completa (CR) alla terapia di prima linea; sono esclusi i partecipanti intolleranti alla terapia di prima linea

• Malattia progressiva (PD) come migliore risposta alla terapia di prima linea
• Malattia stabile (SD) come migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (ad esempio, 4 cicli di R-CHOP)

• Risposta parziale (PR) come migliore risposta dopo almeno 6 cicli e malattia residua comprovata dalla biopsia o progressione della malattia ≤ 12 mesi dal completamento della terapia

  • Recidiva di malattia definita come CR alla terapia di prima linea seguita da recidiva di malattia comprovata dalla biopsia ≤ 12 mesi dal completamento della terapia di prima linea.

• I partecipanti devono aver ricevuto una terapia di prima linea che include:

  • Anticorpo monoclonale anti-CD20
  • Un regime chemioterapico contenente antracicline
• Età pari o superiore a 18 anni
• Stato prestazionale dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare il ricovero richiesto dal protocollo dopo la somministrazione della prima dose di glofitamab.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo, renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL o > 50K se è documentato un coinvolgimento linfomatoso del midollo osseo
  • Conta assoluta dei linfociti ≥ 100/μL
  • Clearance della creatinina (stimata da Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL, tranne nei partecipanti con sindrome di Gilbert
  • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico (eccetto tracce o fisiologico) determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato clinicamente significativo dell'elettrocardiogramma (ECG)
  • Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
  • Saturazione di ossigeno basale > 92% sull'aria ambiente
• Devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui è prevista la leucaferesi per i partecipanti.
• Le tossicità dovute a una terapia precedente devono essere recuperate al Grado 1 o inferiore (ad eccezione delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia).
• Nessun sospetto di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) nel linfoma.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare il ricovero obbligatorio previsto dal protocollo dopo la somministrazione della prima dose di glofitamab e di axi-cel.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I partecipanti con linfoma secondario del sistema nervoso centrale trattato sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale non mostra evidenza di malattia.
• Partecipanti con tumore maligno ≤2 anni, la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale.
• I partecipanti devono essere senza sintomi cardiaci attivi e con una frazione di eiezione > 45% e una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca essere di classe 2B o migliore utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).
• I partecipanti devono accettare di rimanere completamente astinenti o di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci che determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno dallo screening fino ad almeno 3 mesi dopo il pre-trattamento con obinutuzumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab ( qualunque sia il più lungo) se il partecipante è un maschio. Se il partecipante è una donna, deve essere utilizzata una contraccezione efficace fino ad almeno 18 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab (a seconda di quale periodo sia più lungo).

• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del ciclo 6 (C6) di somministrazione di glofitamab e devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo. stesso periodo.

  • Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite.

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Malattia autoimmune:

  • I partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere idonei a questo studio.
  • I partecipanti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere idonei a questo studio.
  • Sono idonei i partecipanti con una storia di diabete mellito di tipo I che sono ben controllati (definiti come emoglobina A1c allo screening <8% e assenza di chetoacidosi urinaria).
  • I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali ad alta potenza nei 12 mesi precedenti
• Sono ammessi i partecipanti con una storia di ictus che non hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui, a giudizio dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con cellule CAR T o terapia con glofitamab.
• Anamnesi di reazione di ipersensibilità grave e immediata attribuita agli aminoglicosidi.
• Presenza o sospetto di infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata o che richiede ospedalizzazione e/o antimicrobici per via endovenosa (IV) per la gestione entro 4 settimane dall'inizio del trattamento; l'infezione semplice del tratto urinario e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo e previa consultazione con il monitor medico dello sponsor.
• Storia di infezione non controllata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (i pazienti HIV+ non sono esclusi dallo studio se hanno una conta di CD4 ≥ 200/μl, sono in terapia antiretrovirale stabile per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio e che hanno una carica virale non rilevabile ) o infezione da epatite B o C attiva acuta o cronica; i pazienti con storia di infezione da epatite devono aver eliminato l'infezione come determinato dai test sierologici e genetici standard secondo le attuali linee guida della Infectious Diseases Society of America.
• Presenza di qualsiasi linea o drenaggio interno (ad esempio, tubo per nefrostomia percutanea, catetere Foley a permanenza, drenaggio biliare o catetere pleurico/peritoneale/pericardico); sono consentiti cateteri per accesso venoso centrale dedicati, come un catetere Port-A-Cath® o Hickman®.
• Partecipanti con cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale, metastasi cerebrali o linfoma attivo del sistema nervoso centrale.
• Anamnesi o presenza di disturbi del sistema nervoso centrale, come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Partecipanti con coinvolgimento di linfoma cardiaco.
• Anamnesi di malattia cardiovascolare significativa o estesa come malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o classe di valutazione obiettiva C o D, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, aritmie instabili o angina instabile.
• Necessità di terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale (ad esempio, compressione dei vasi sanguigni, ostruzione intestinale o coinvolgimento gastrico transmurale).
• Immunodeficienza primaria.
• Storia di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite
• Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ad axi-cel, glofitamab, obinutuzumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione di Gpt o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. (Nota: la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale). I pazienti non devono ricevere vaccino influenzale vivo attenuato (ad esempio Flumist®) in nessun momento durante il periodo di trattamento dello studio.
• Partecipanti che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Donne in età fertile in gravidanza o in allattamento. Le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.
• Partecipanti che non sono disposti a praticare il controllo delle nascite per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del C6 della somministrazione di glofitamab.
• A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il partecipante completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti di partecipazione allo studio.
• Partecipanti con una storia nota o sospetta di HLH
• Partecipanti con infezione cronica attiva da EBV o CMV nota o sospetta
• Precedente trattamento con agenti immunoterapeutici sistemici, inclusi ma non limitati a radioimmunoconiugati, coniugati farmaco-anticorpo, immuno/citochine e anticorpi monoclonali (ad esempio, anti-CTLA4, anti-PD1 e anti-PDL1) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più breve, prima dell'infusione di Gpt.
• Precedente trapianto di organi solidi
• Partecipanti con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Anamnesi attuale o passata di malattie del sistema nervoso centrale, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattie neurodegenerative
• Diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 entro 30 giorni prima del primo trattamento in studio, inclusa infezione asintomatica da SARS-CoV-2.