En fas 2-studie av Axicabtagene Ciloleucel och Glofitamab som andra linjens terapi för recidiverande eller refraktära patienter med stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bevisad CD19- och CD20-positiv LBCL, inklusive transformation från indolent lymfom.

• Har en sjukdom som är refraktär mot eller återfaller <=12 månader efter avslutad första linjens kemoimmunterapi

  • Refraktär sjukdom definierad som inget fullständigt svar (CR) på förstahandsbehandling; deltagare som är intoleranta mot förstahandsterapi exkluderas

• Progressiv sjukdom (PD) som bästa svar på förstahandsbehandling
• Stabil sjukdom (SD) som bästa svar efter minst 4 cykler av förstahandsbehandling (t.ex. 4 cykler av R-CHOP)

• Partiell respons (PR) som bästa svar efter minst 6 cykler och biopsibevisad kvarvarande sjukdom eller sjukdomsprogression ≤ 12 månader efter avslutad behandling

  • Återfallande sjukdom definierad som CR till förstahandsbehandling följt av biopsibeprövad sjukdomsrecidiv ≤ 12 månader efter avslutad förstahandsbehandling.

• Deltagare måste ha fått förstahandsterapi inklusive:

  • Anti-CD20 monoklonal antikropp
  • En kemoterapikur som innehåller antracyklin
• 18 år eller äldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤2.
• Deltagarna måste vara villiga och kapabla att följa sjukhusvistelse enligt protokoll vid administrering av den första dosen glofitamab.

• Tillräcklig benmärgs-, njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1000/μL
  • Trombocytantal antingen ≥ 75 000/μL eller >50K om dokumenterad lymfomatös involvering av benmärg
  • Absolut lymfocytantal ≥ 100/μL
  • Kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Serumalaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 2,5 övre normalgräns (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, förutom hos deltagare med Gilberts syndrom
  • Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på perikardiell utgjutning (förutom spår eller fysiologiska) enligt ett ekokardiogram (ECHO), och inga kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd
  • Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning
  • Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft
• Minst 2 veckor måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då deltagarna planeras för leukaferes.
• Toxicitet på grund av tidigare behandling måste återställas till grad 1 eller lägre (förutom för kliniskt icke-signifikanta toxiciteter såsom alopeci).
• Ingen misstanke om inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av lymfom.
• Deltagarna måste vara villiga och kunna följa protokollbelagd sjukhusvistelse vid administrering av den första dosen glofitamab och med axi-cel.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Deltagare med behandlat sekundärt CNS-lymfom är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter CNS-styrd terapi inte visar några tecken på sjukdom.
• Deltagare med malignitet ≤2 år, vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen.
• Deltagarna bör vara utan några aktiva hjärtsymtom och en ejektionsfraktion >45 %, och en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen ska vara klass 2B eller bättre med hjälp av New York Heart Association Functional Classification.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder).
• Deltagarna måste gå med på att antingen förbli helt abstinenta eller att använda två effektiva preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år från screening till minst 3 månader efter förbehandling med obinutuzumab eller 2 månader efter den sista dosen glofitamab ( beroende på vilket som är längst) om deltagarna är en man. Om deltagaren är en kvinna ska effektiv preventivmetod användas till minst 18 månader efter förbehandling med obinutuzumab eller 2 månader efter den sista dosen av glofitamab (beroende på vilket som är längre).

• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad cykel-6 (C6) av administrering av glofitamab, och måste avstå från att donera spermier under denna tid. samma period.

  • Att inte ägna sig åt sexuell aktivitet under hela försöksperioden och läkemedlets tvättperiod är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel.

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• Autoimmun sjukdom:

  • Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
  • Deltagare med en historia av sjukdomsrelaterad immun trombocytopen purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan vara berättigade till denna studie.
  • Deltagare med typ I-diabetes mellitus i anamnesen som är välkontrollerad (definierad som en screening av hemoglobin A1c < 8 % och ingen urinketoacidos) är berättigade.
  • Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:
• Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
• Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Deltagare med en historia av stroke som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 2 åren och som inte har några kvarvarande neurologiska underskott, enligt utredarens bedömning, tillåts

Exklusions kriterier:

• Tidigare CAR T-cellsbehandling eller glofitamabbehandling.
• Historik med svår, omedelbar överkänslighetsreaktion tillskriven aminoglykosider.
• Närvaro eller misstanke om svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad eller som kräver sjukhusvistelse och/eller intravenösa (IV) antimikrobiella medel för behandling inom 4 veckor efter behandlingsstart; enkel urinvägsinfektion och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling och efter samråd med sponsorns medicinska monitor.
• Anamnes på okontrollerad humant immunbristvirus (HIV)-infektion (HIV+-patienter utesluts inte från studien om de har CD4-tal ≥ 200/µl, är på stabil antiretroviral behandling i minst 1 månad innan studiestart och som har en odetekterbar virusmängd ) eller akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller C-infektion; Patienter med hepatitinfektion i anamnesen måste ha klarat sin infektion enligt standardserologiska och genetiska tester enligt gällande riktlinjer för Infectious Diseases Society of America.
• Förekomst av någon i uppehållsledning eller dränering (t.ex. perkutant nefrostomirör, kvarvarande Foley-kateter, galldrän eller pleural/peritoneal/perikardiell kateter); Dedikerade katetrar för centrala vener, såsom en Port-A-Cath®- eller Hickman®-kateter, är tillåtna.
• Deltagare med påvisbara maligna celler i cerebrospinalvätskan, hjärnmetastaser eller aktivt CNS-lymfom.
• Historik eller förekomst av CNS-störning, såsom krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning.
• Deltagare med hjärtlymfompåverkan.
• Historik med betydande eller omfattande hjärt-kärlsjukdom såsom New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom eller objektiv bedömning klass C eller D, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, instabila arytmier eller instabil angina.
• Krav på akut terapi på grund av tumörmassaeffekter (t.ex. blodkärlskompression, tarmobstruktion eller transmural gastrisk inblandning).
• Primär immunbrist.
• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myokardit, pneumonit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners syndrom granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom, granulomatosis. multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit
• Historik av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader efter inskrivningen.
• Alla medicinska tillstånd som sannolikt kan störa bedömningen av säkerhet eller effekt av studiebehandling.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som axi-cel, glofitamab, obinutuzumab eller andra medel som används i studien.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före Gpt-infusion eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien. (Obs: Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. Flumist®) någon gång under studiens behandlingsperiod.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar. Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder.
• Deltagare som inte är villiga att utöva preventivmedel under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad C6 av administrering av glofitamab.
• Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att deltagaren kommer att genomföra alla protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfylla studiekraven för deltagande.
• Deltagare med en känd eller misstänkt historia av HLH
• Deltagare med känd eller misstänkt kronisk aktiv EBV- eller CMV-infektion
• Tidigare behandling med systemiska immunterapeutiska medel, inklusive men inte begränsat till radioimmunkonjugat, antikroppsläkemedelskonjugat, immun/cytokiner och monoklonala antikroppar (t.ex. anti-CTLA4, anti-PD1 och anti-PDL1) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, vilket som är kortast, före Gpt-infusion.
• Tidigare solid organtransplantation
• Deltagare med en historia av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Nuvarande eller tidigare historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom
• Diagnos med SARS-CoV-2-infektion inom 30 dagar före den första studiebehandlingen, inklusive asymtomatisk SARS-CoV-2-infektion.