Studie fáze 2 axicabtagene ciloleucelu a glofitamabu jako terapie druhé linie u pacientů s relapsem nebo refrakterních pacientů s velkým B buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný CD19- a CD20-pozitivní LBCL, včetně transformace z indolentních lymfomů.

• Máte onemocnění, které je refrakterní nebo relabující <=12 měsíců po dokončení chemoimunoterapie první linie

  • Refrakterní onemocnění definované jako žádná úplná odpověď (CR) na terapii první volby; účastníci, kteří netolerují léčbu první volby, jsou vyloučeni

• Progresivní onemocnění (PD) jako nejlepší odpověď na terapii první linie
• Stabilní onemocnění (SD) jako nejlepší odpověď po alespoň 4 cyklech terapie první linie (např. 4 cyklech R-CHOP)

• Částečná odpověď (PR) jako nejlepší odpověď po alespoň 6 cyklech a biopsií prokázaná reziduální nemoc nebo progrese onemocnění ≤ 12 měsíců od dokončení léčby

  • Recidivující onemocnění definované jako CR k terapii první linie následované biopsií prokázaným relapsem onemocnění ≤ 12 měsíců po dokončení terapie první linie.

• Účastníci musí podstoupit terapii první linie, včetně:

  • Anti-CD20 monoklonální protilátka
  • Režim chemoterapie obsahující antracyklin
• Věk 18 nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat protokolem nařízenou hospitalizaci po podání první dávky glofitamabu.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/μl
  • Počet krevních destiček buď ≥ 75 000/μL nebo > 50 K, pokud je dokumentováno lymfomatózní postižení kostní dřeně
  • Absolutní počet lymfocytů ≥ 100/μL
  • Clearance kreatininu (odhadem podle Cockcrofta Gaulta) ≥ 30 ml/min
  • Sérová alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem
  • Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek perikardiálního výpotku (kromě stopového nebo fyziologického) podle echokardiogramu (ECHO) a bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu (EKG)
  • Žádný klinicky významný pleurální výpotek
  • Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti
• V době, kdy je u účastníků plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny od jakékoli předchozí systémové terapie.
• Toxicita způsobená předchozí terapií musí být upravena na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie).
• Žádné podezření na postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem.
• Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat protokolem nařízenou hospitalizaci po podání první dávky glofitamabu a axi-celu.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci s léčeným sekundárním lymfomem CNS jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS neukáže žádné známky onemocnění.
• Účastníci s malignitou ≤ 2 roky, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
• Účastníci by měli být bez jakýchkoli aktivních srdečních příznaků a ejekční frakce > 45 % a klinické hodnocení rizika srdeční funkce by mělo být třídy 2B nebo lepší pomocí funkční klasifikace New York Heart Association.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku).
• Účastníci musí souhlasit s tím, že buď zůstanou úplnou abstinencí, nebo budou používat dvě účinné antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně od screeningu až do doby alespoň 3 měsíců po předléčbě obinutuzumabem nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu ( podle toho, co je delší), pokud je účastníkem muž. Pokud je účastnicí žena, měla by se účinná antikoncepce používat alespoň 18 měsíců po předléčbě obinutuzumabem nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu (podle toho, co je delší).

• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení cyklu 6 (C6) podávání glofitamabu, a během této doby se musí zdržet darování spermatu. stejné období.

  • Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Autoimunitní onemocnění:

  • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí pro tuto studii.
  • Pro tuto studii mohou být vhodní účastníci s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie.
  • Účastníci s anamnézou diabetu mellitu typu I, kteří jsou dobře kontrolováni (definováno jako screening hemoglobinu A1c < 8 % a bez močové ketoacidózy), jsou způsobilí.
  • Účastníci s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Účastníci s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří nezažili cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku v posledních 2 letech a nemají žádné reziduální neurologické deficity, jak posoudil zkoušející, jsou povoleni

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie T-buňkami CAR nebo terapie glofitamabem.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce připisovaná aminoglykosidům v anamnéze.
• Přítomnost nebo podezření na plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která je nekontrolovaná nebo vyžadující hospitalizaci a/nebo intravenózní (IV) antimikrobiální látky k léčbě do 4 týdnů od zahájení léčby; jednoduchá infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu a po konzultaci s lékařem zadavatele.
• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze (pacienti s HIV+ nejsou vyloučeni ze studie, pokud mají počet CD4 ≥ 200/µl, jsou na stabilní antiretrovirové léčbě alespoň 1 měsíc před vstupem do studie a mají nedetekovatelnou virovou zátěž ) nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C infekce; pacienti s anamnézou infekce hepatitidy musí mít vyléčenou infekci, jak bylo stanoveno standardním sérologickým a genetickým testováním podle aktuálních pokynů Infectious Diseases Society of America.
• Přítomnost jakékoli v hadici nebo drénu (např. perkutánní nefrostomická trubice, zavedený Foleyův katétr, žlučový drén nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr); vyhrazené centrální žilní přístupové katetry, jako je Port-A-Cath® nebo Hickman® katetr, jsou povoleny.
• Účastníci s detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku, mozkovými metastázami nebo aktivním lymfomem CNS.
• Anamnéza nebo přítomnost poruchy CNS, jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
• Účastníci s postižením srdečního lymfomu.
• Anamnéza významného nebo rozsáhlého kardiovaskulárního onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo třída objektivního hodnocení C nebo D, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Požadavek urgentní terapie kvůli účinkům nádorové hmoty (např. komprese krevních cév, obstrukce střev nebo transmurální postižení žaludku).
• Primární imunodeficience.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögren-Barého syndrom, Guillan-Barré syndrom roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida
• Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze do 6 měsíců od zařazení.
• Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako axi-cel, glofitamab, obinutuzumab nebo jiné látky použité ve studii.
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před infuzí Gpt nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína. (Poznámka: Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny). Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. Flumist®) kdykoli během období léčby ve studii.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z AE v důsledku předchozí protirakovinné terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku.
• Účastníci, kteří nejsou ochotni praktikovat antikoncepci po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení C6 podávání glofitamabu.
• Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že účastník dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
• Účastníci se známou nebo podezřelou historií HLH
• Účastníci se známou nebo suspektní chronickou aktivní EBV nebo CMV infekcí
• Předchozí léčba systémovými imunoterapeutickými činidly, včetně, aniž by byl výčet omezující, radioimunokonjugátů, konjugátů protilátka-lék, imunitních/cytokinů a monoklonálních protilátek (např. anti-CTLA4, anti-PD1 a anti-PDL1) během 4 týdnů nebo pěti poločasů rozpadu léku, podle toho, která doba je kratší, před infuzí Gpt.
• Předchozí transplantace pevných orgánů
• Účastníci s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění
• Diagnóza infekce SARS-CoV-2 během 30 dnů před první léčbou ve studii, včetně asymptomatické infekce SARS-CoV-2.