Um estudo de fase 2 de Axicabtagene Ciloleucel e Glofitamab como terapia de segunda linha para pacientes recidivantes ou refratários com linfoma de grandes células B

Critério de inclusão:

• LBCL positivo para CD19 e CD20 histologicamente comprovado, incluindo transformação de linfomas indolentes.

• Ter doença refratária ou recidivante <= 12 meses após a conclusão da quimioimunoterapia de primeira linha

  • Doença refratária definida como ausência de resposta completa (CR) à terapia de primeira linha; participantes que são intolerantes à terapia de primeira linha são excluídos

• Doença progressiva (DP) como melhor resposta à terapia de primeira linha
• Doença estável (SD) como melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-CHOP)

• Resposta parcial (RP) como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos e doença residual comprovada por biópsia ou progressão da doença ≤ 12 meses após o término da terapia

  • Doença recidivante definida como RC para terapia de primeira linha seguida de recidiva da doença comprovada por biópsia ≤ 12 meses após conclusão da terapia de primeira linha.

• Os participantes devem ter recebido terapia de primeira linha, incluindo:

  • Anticorpo monoclonal anti-CD20
  • Um regime de quimioterapia contendo antraciclina
• Idade 18 ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir a hospitalização exigida pelo protocolo após a administração da primeira dose de glofitamabe.

• Medula óssea adequada, função renal, hepática, pulmonar e cardíaca definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/μL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/μL ou >50K se houver envolvimento linfomatoso documentado da medula óssea
  • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 100/μL
  • Depuração de creatinina (conforme estimado por Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase séricas ≤ 2,5 limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, exceto em participantes com síndrome de Gilbert
  • Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%, nenhuma evidência de derrame pericárdico (exceto vestígios ou fisiológico) conforme determinado por um ecocardiograma (ECO) e nenhum achado de eletrocardiograma (ECG) clinicamente significativo
  • Sem derrame pleural clinicamente significativo
  • Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente
• Devem ter decorrido pelo menos 2 semanas desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que os participantes estão planejados para leucaferese.
• As toxicidades devidas a terapia anterior devem ser recuperadas para Grau 1 ou menos (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia).
• Nenhuma suspeita de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) no linfoma.
• Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir a hospitalização exigida pelo protocolo após a administração da primeira dose de glofitamabe e com axi-cel.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
• Os participantes com linfoma secundário do SNC tratado são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao SNC não mostrar evidência de doença.
• Participantes com malignidade ≤2 anos, cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental.
• Os participantes devem estar sem quaisquer sintomas cardíacos ativos e com fração de ejeção >45%, e uma avaliação de risco clínico da função cardíaca ser classe 2B ou melhor usando a Classificação Funcional da New York Heart Association.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).
• Os participantes devem concordar em permanecer completamente abstinentes ou em usar dois métodos contraceptivos eficazes que resultem em uma taxa de falha de <1% ao ano desde a triagem até pelo menos 3 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe ou 2 meses após a última dose de glofitamabe ( o que for mais longo) se o participante for homem. Se a participante for mulher, deve ser usada contracepção eficaz até pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com obinutuzumab ou 2 meses após a última dose de glofitamab (o que for mais longo).

• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do ciclo 6 (C6) de administração de glofitamab, e devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

  • Não se envolver em atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Doença auto-imune:

  • Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
  • Participantes com histórico de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis para este estudo.
  • Participantes com histórico de Diabetes Mellitus Tipo I que estão bem controlados (definido como triagem de hemoglobina A1c <8% e sem cetoacidose urinária) são elegíveis.
  • Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:
• A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
• A doença está bem controlada no início e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais de alta potência nos últimos 12 meses
• Participantes com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com células T CAR ou terapia com glofitamabe.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a aminoglicosídeos.
• Presença ou suspeita de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra que não esteja controlada ou que exija hospitalização e/ou antimicrobianos intravenosos (IV) para tratamento dentro de 4 semanas do início do tratamento; infecção simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo e após consulta com o monitor médico do patrocinador.
• História de infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (pacientes HIV+ não são excluídos do estudo se tiverem contagens de CD4 ≥ 200/µl, estiverem em terapia antirretroviral estável por pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo e que tenham carga viral indetectável ) ou infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C ativa; pacientes com histórico de infecção por hepatite devem ter eliminado a infecção conforme determinado por testes sorológicos e genéticos padrão de acordo com as diretrizes atuais da Infectious Diseases Society of America.
• Presença de qualquer linha ou dreno residencial (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, cateter de Foley permanente, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico); cateteres de acesso venoso central dedicados, como um cateter Port-A-Cath® ou Hickman®, são permitidos.
• Participantes com células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano, metástases cerebrais ou linfoma ativo do SNC.
• História ou presença de distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
• Participantes com envolvimento de linfoma cardíaco.
• História de doença cardiovascular significativa ou extensa, como doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou avaliação objetiva classe C ou D, infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
• Necessidade de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral (por exemplo, compressão de vasos sanguíneos, obstrução intestinal ou envolvimento gástrico transmural).
• Imunodeficiência primária.
• História de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite
• História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após a inscrição.
• Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao axi-cel, glofitamab, obinutuzumab ou outros agentes utilizados no estudo.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da infusão de Gpt ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. (Nota: a vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a época da gripe). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, Flumist®) em nenhum momento durante o período de tratamento do estudo.
• Participantes que não se recuperaram de EAs devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar.
• Participantes que não desejam praticar o controle da natalidade durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do C6 da administração de glofitamabe.
• No julgamento do investigador, é improvável que o participante conclua todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.
• Participantes com história conhecida ou suspeita de LHH
• Participantes com infecção crônica ativa conhecida ou suspeita por EBV ou CMV
• Tratamento prévio com agentes imunoterapêuticos sistêmicos, incluindo, entre outros, radioimunoconjugados, conjugados anticorpo-medicamento, imunes/citocinas e anticorpos monoclonais (por exemplo, anti-CTLA4, anti-PD1 e anti-PDL1) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes da infusão de Gpt.
• Transplante prévio de órgãos sólidos
• Participantes com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada
• História atual ou passada de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa
• Diagnóstico de infecção por SARS-CoV-2 nos 30 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo, incluindo infecção assintomática por SARS-CoV-2.