Un estudio de fase 2 de axicabtagene ciloleucel y glofitamab como terapia de segunda línea para pacientes en recaída o refractarios con linfoma de células B grandes

Criterios de inclusión:

• LBCL positivo para CD19 y CD20 histológicamente probado, incluida la transformación de linfomas indolentes.

• Tiene una enfermedad refractaria o que recae <= 12 meses después de completar la quimioinmunoterapia de primera línea

  • Enfermedad refractaria definida como respuesta no completa (CR) al tratamiento de primera línea; Se excluyen los participantes que son intolerantes a la terapia de primera línea.

• Enfermedad progresiva (EP) como mejor respuesta al tratamiento de primera línea
• Enfermedad estable (SD) como mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP)

• Respuesta parcial (RP) como mejor respuesta después de al menos 6 ciclos y enfermedad residual comprobada por biopsia o progresión de la enfermedad ≤ 12 meses desde la finalización del tratamiento

  • Enfermedad recidivante definida como RC al tratamiento de primera línea seguida de una recaída de la enfermedad comprobada por biopsia ≤ 12 meses después de completar el tratamiento de primera línea.

• Los participantes deben haber recibido terapia de primera línea que incluya:

  • Anticuerpo monoclonal anti-CD20
  • Un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas.
• 18 años o más
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con la hospitalización exigida por el protocolo tras la administración de la primera dosis de glofitamab.

• Función adecuada de la médula ósea, renal, hepática, pulmonar y cardíaca definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/μl o > 50 000 si se documenta afectación linfomatosa de la médula ósea
  • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 100/μL
  • Aclaramiento de creatinina (estimado por Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa séricas ≤ 2,5 límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, excepto en participantes con síndrome de Gilbert
  • Fracción de eyección cardíaca ≥ 45%, sin evidencia de derrame pericárdico (excepto rastros o fisiológico) según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG)
  • Sin derrame pleural clínicamente significativo
  • Saturación basal de oxígeno > 92 % en aire ambiente
• Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que se planifica la leucocitaféresis para los participantes.
• Las toxicidades debidas a una terapia previa deben recuperarse hasta el Grado 1 o menos (excepto en el caso de toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia).
• No hay sospecha de afectación del linfoma del sistema nervioso central (SNC).
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con la hospitalización exigida por el protocolo tras la administración de la primera dosis de glofitamab y con axi-cel.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los participantes con linfoma secundario del SNC tratado son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia de enfermedad.
• Participantes con neoplasia maligna ≤2 años, cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.
• Los participantes no deben tener ningún síntoma cardíaco activo y una fracción de eyección >45%, y una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca debe ser de clase 2B o mejor según la clasificación funcional de la New York Heart Association.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).
• Los participantes deben aceptar permanecer en abstinencia total o utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces que den como resultado una tasa de fracaso de <1% por año desde la selección hasta al menos 3 meses después del tratamiento previo con obinutuzumab o 2 meses después de la última dosis de glofitamab ( lo que sea más largo) si el participante es un hombre. Si la participante es mujer, se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta al menos 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab o 2 meses después de la última dosis de glofitamab (lo que sea más largo).

• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar el ciclo 6 (C6) de administración de glofitamab, y deben abstenerse de donar esperma durante este protocolo. Mismo periodo.

  • No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del medicamento es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Enfermedad autoinmune:

  • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles para este estudio.
  • Son elegibles los participantes con antecedentes de diabetes mellitus tipo I que estén bien controlados (definido como una prueba de detección de hemoglobina A1c <8% y sin cetoacidosis urinaria).
  • Los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Se permiten participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y que no tengan déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con células T con CAR o terapia con glofitamab.
• Historia de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a aminoglucósidos.
• Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada o que requiera hospitalización y/o antimicrobianos intravenosos (IV) para su tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento; Se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo y después de consultar con el monitor médico del patrocinador.
• Historial de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada (los pacientes VIH+ no están excluidos del estudio si tienen recuentos de CD4 ≥ 200/μl, están en terapia antirretroviral estable durante al menos 1 mes antes del ingreso al estudio y tienen una carga viral indetectable). ) o infección activa aguda o crónica por hepatitis B o C; los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis deben haber eliminado su infección según lo determinado por pruebas serológicas y genéticas estándar según las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas.
• Presencia de cualquier línea de residencia o drenaje (p. ej., tubo de nefrostomía percutánea, catéter de Foley permanente, drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico); Se permiten catéteres de acceso venoso central dedicados, como un catéter Port-A-Cath® o Hickman®.
• Participantes con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo, metástasis cerebrales o linfoma activo del SNC.
• Antecedentes o presencia de trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
• Participantes con afectación de linfoma cardíaco.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa o extensa, como enfermedad cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association o Clase C o D de evaluación objetiva, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, arritmias inestables o angina inestable.
• Requisito de tratamiento urgente debido a efectos de la masa tumoral (p. ej., compresión de vasos sanguíneos, obstrucción intestinal o afectación gástrica transmural).
• Inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. , esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis
• Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a axi-cel, glofitamab, obinutuzumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión de Gpt o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio. (Nota: la vacuna contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza). Los pacientes no deben recibir vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., Flumist®) en ningún momento durante el período de tratamiento del estudio.
• Participantes que no se han recuperado de EA debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con excepción de la alopecia.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando. Las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.
• Participantes que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar C6 de la administración de glofitamab.
• A juicio del investigador, es poco probable que el participante complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos del estudio para participar.
• Participantes con antecedentes conocidos o sospechados de HLH
• Participantes con infección crónica activa por EBV o CMV conocida o sospechada
• Tratamiento previo con agentes inmunoterapéuticos sistémicos, incluidos, entre otros, radioinmunoconjugados, conjugados anticuerpo-fármaco, inmuno/citocinas y anticuerpos monoclonales (p. ej., anti-CTLA4, anti-PD1 y anti-PDL1) dentro de 4 semanas o cinco vidas medias del medicamento, lo que sea más corto, antes de la infusión de Gpt.
• Trasplante previo de órganos sólidos
• Participantes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Historia actual o pasada de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.
• Diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento del estudio, incluida la infección asintomática por SARS-CoV-2.