Eine Phase-2-Studie zu Axicabtagene Ciloleucel und Glofitamab als Zweitlinientherapie für rezidivierte oder refraktäre Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes CD19- und CD20-positives LBCL, einschließlich Transformation von indolenten Lymphomen.

• Sie haben eine Krankheit, die refraktär ist oder <= 12 Monate nach Abschluss der Erstlinien-Chemoimmuntherapie einen Rückfall aufweist

  • Refraktäre Erkrankung, definiert als kein vollständiges Ansprechen (CR) auf die Erstlinientherapie; Teilnehmer, die die Erstlinientherapie nicht vertragen, sind ausgeschlossen

• Progressive Erkrankung (PD) als beste Reaktion auf eine Erstlinientherapie
• Stabile Erkrankung (SD) als bestes Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 4 Zyklen R-CHOP)

• Partielles Ansprechen (PR) als bestes Ansprechen nach mindestens 6 Zyklen und durch Biopsie nachgewiesene Resterkrankung oder Krankheitsprogression ≤ 12 Monate nach Abschluss der Therapie

  • Krankheitsrückfall, definiert als CR zur Erstlinientherapie, gefolgt von einem durch Biopsie nachgewiesenen Krankheitsrückfall ≤ 12 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie.

• Die Teilnehmer müssen eine Erstlinientherapie erhalten haben, einschließlich:

  • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper
  • Eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie
• Alter: 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, die im Protokoll vorgeschriebene Krankenhauseinweisung nach Verabreichung der ersten Glofitamab-Dosis einzuhalten.

• Angemessene Knochenmarks-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μL
  • Thrombozytenzahl entweder ≥ 75.000/μl oder > 50.000 bei dokumentierter lymphomatöser Beteiligung des Knochenmarks
  • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 100/μL
  • Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom
  • Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss (außer in Spuren oder physiologisch), bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO), und keine klinisch signifikanten Befunde im Elektrokardiogramm (EKG).
  • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
  • Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % der Raumluft
• Zu dem Zeitpunkt, zu dem bei den Teilnehmern eine Leukapherese geplant ist, müssen mindestens 2 Wochen seit einer vorherigen systemischen Therapie vergangen sein.
• Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen auf Grad 1 oder weniger wiederhergestellt werden (mit Ausnahme klinisch nicht signifikanter Toxizitäten wie Alopezie).
• Kein Verdacht auf eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) am Lymphom.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, die im Protokoll vorgeschriebene Krankenhauseinweisung nach Verabreichung der ersten Dosis Glofitamab und mit Axi-Cel einzuhalten.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Teilnehmer mit behandeltem sekundärem ZNS-Lymphom sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer ZNS-gesteuerten Therapie keine Anzeichen einer Erkrankung zeigt.
• Teilnehmer mit Malignität ≤2 Jahren, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen.
• Die Teilnehmer sollten keine aktiven Herzsymptome und eine Ejektionsfraktion von >45 % haben und eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion der Klasse 2B oder besser anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association aufweisen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen).
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, entweder vollständig abstinent zu bleiben oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die vom Screening bis mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), wenn der Teilnehmer männlich ist. Wenn es sich bei der Teilnehmerin um eine Frau handelt, sollte eine wirksame Empfängnisverhütung bis mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) angewendet werden.

• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss von Zyklus 6 (C6) der Glofitamab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden und dürfen während dieser Zeit keine Spermien spenden Gleiche Periode.

  • Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Autoimmunerkrankung:

  • Teilnehmer mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon könnten für diese Studie geeignet sein.
  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmunhämolytischer Anämie können für diese Studie geeignet sein.
  • Teilnehmer mit Diabetes mellitus Typ I in der Vorgeschichte, die gut kontrolliert sind (definiert als Screening-Hämoglobin A1c < 8 % und keine Ketoazidose im Urin), sind teilnahmeberechtigt.
  • Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurininhibitoren oder hochwirksame orale Kortikosteroide erforderten
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Schlaganfällen, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfers keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige CAR-T-Zelltherapie oder Glofitamab-Therapie.
• Vorgeschichte schwerer, sofortiger Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Aminoglykoside zurückzuführen sind.
• Vorliegen oder Verdacht einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder einen Krankenhausaufenthalt und/oder intravenöse (IV) Antibiotika zur Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung erfordert; Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors.
• Vorgeschichte einer unkontrollierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV+-Patienten werden nicht von der Studie ausgeschlossen, wenn sie CD4-Werte ≥ 200/µl haben, vor Studienbeginn mindestens 1 Monat lang eine stabile antiretrovirale Therapie erhalten und eine nicht nachweisbare Viruslast haben ) oder akute oder chronisch aktive Hepatitis B- oder C-Infektion; Patienten mit einer Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte müssen ihre Infektion gemäß den aktuellen Richtlinien der Infectious Diseases Society of America durch standardmäßige serologische und genetische Tests überwunden haben.
• Vorhandensein einer Leitung oder eines Abflusses in der Wohnung (z. B. perkutaner Nephrostomieschlauch, Foley-Verweilkatheter, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter); Spezielle zentralvenöse Zugangskatheter, wie z. B. ein Port-A-Cath®- oder Hickman®-Katheter, sind zulässig.
• Teilnehmer mit nachweisbaren bösartigen Zellen in der Liquor cerebrospinalis, Hirnmetastasen oder aktivem ZNS-Lymphom.
• Anamnese oder Vorliegen einer ZNS-Störung, wie z. B. Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder eine andere Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
• Teilnehmer mit kardialem Lymphombefall.
• Vorgeschichte einer schwerwiegenden oder ausgedehnten Herz-Kreislauf-Erkrankung wie einer Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder der objektiven Bewertungsklasse C oder D, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten (z. B. Blutgefäßkompression, Darmverschluss oder transmurale Magenbeteiligung).
• Primäre Immunschwäche.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis
• Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
• Jeder medizinische Zustand, der die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Axi-Cel, Glofitamab, Obinutuzumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Gpt-Infusion oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. (Hinweis: Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen.) Patienten dürfen zu keinem Zeitpunkt während des Studienbehandlungszeitraums einen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. Flumist®) erhalten.
• Teilnehmer, die sich aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht von Nebenwirkungen erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.
• Teilnehmer, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss von C6 der Glofitamab-Verabreichung Empfängnisverhütung durchzuführen.
• Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Teilnehmer alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.
• Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter HLH-Vorgeschichte
• Teilnehmer mit bekannter oder vermuteter chronisch aktiver EBV- oder CMV-Infektion
• Vorherige Behandlung mit systemischen Immuntherapeutika, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Radioimmunkonjugate, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immun-/Zytokine und monoklonale Antikörper (z. B. Anti-CTLA4, Anti-PD1 und Anti-PDL1), innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Gpt-Infusion.
• Vorherige Organtransplantation
• Teilnehmer mit bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte
• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerativen Erkrankungen
• Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung, einschließlich asymptomatischer SARS-CoV-2-Infektion.